vspВопросы современной педиатрииCurrent Pediatrics1682-55271682-5535Издательство «ПедиатрЪ»10.15690/vsp.v16i2.1716vsp-1746Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯORIGINAL ARTICLESПрименение тоцилизумаба у 40 пациентов с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного исследованияThe Use of Tocilizumab in 40 Patients With Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis: the Results of a Retrospective Studyhttps://orcid.org/0000-0002-1180-8086КостикМ. М.KostikMikhail M.

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры госпитальной педиатрии,

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Moscow

kost-mikhail@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4636-5825ЧиковаИ. А.ChikovaIrina A.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0911-7817ИсуповаЕ. А.IsupovaEugenia A.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-6834-1413ДубкоМ. Ф.DubkoMargarita E.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3703-4920МасаловаВ. В.MasalovaVera V.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0953-5453ЛихачеваТ. С.LikhachevaTatyana S.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6778-4127СнегирёваЛ. С.SnegirevaLudmila S.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0971-2018ГайдарЕ. В.GaidarEkaterina V.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8683-4270КалашниковаО. В.KalashnikovaOlga V.

Санкт-Петербург

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5776-1490ЧасныкВ. Г.ChasnykVyacheslav G.

Санкт-Петербург

Moscow

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетРоссияSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian Federation201719062017162148155Copyright © Костик М.М., Чикова И.А., Исупова Е.А., Дубко М.Ф., Масалова В.В., Лихачева Т.С., Снегирёва Л.С., Гайдар Е.В., Калашникова О.В., Часнык В.Г., 20172017Костик М.М., Чикова И.А., Исупова Е.А., Дубко М.Ф., Масалова В.В., Лихачева Т.С., Снегирёва Л.С., Гайдар Е.В., Калашникова О.В., Часнык В.Г.Kostik M.M., Chikova I.A., Isupova E.A., Dubko M.E., Masalova V.V., Likhacheva T.S., Snegireva L.S., Gaidar E.V., Kalashnikova O.V., Chasnyk V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vsp.spr-journal.ru/jour/article/view/1746

Актуальным остается вопрос терапии у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) при непереносимости или недостаточной эффективности метотрексата.

Цель исследования

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность тоцилизумаба у пациентов с полиартикулярным ЮИА.

Методы

Методы. В ретроспективном исследовании изучали результаты применения тоцилизумаба у пациентов с активным полиартикулярным ЮИА ( 5 активных суставов), резистентных к предшествующей терапии метотрексатом или комбинацией метотрексата с другими небиологическими болезнь-модифицирующими противовоспалительными препаратами.

Результаты

Результаты. Проанализированы данные 40 детей (83% девочки) с медианой дебюта полиартикулярного ЮИА 4,8 (2,9; 8,1) года и интервалом между дебютом заболевания и началом терапии тоцилизумабом 5,7 (1,8; 8,5) года. Тоцилизумаб применяли в виде внутривенных инфузий по 8 мг/кг (при весе 30 кг) или 10 мг/кг (при весе < 30 кг) каждые 4 нед. Длительность терапии тоцилизумабом, в т.ч. в виде монотерапии у 5 (13%) детей, составила 1109 сут (452; 1542). Стадии неактивного заболевания (по критериям C. Wallace, 2004) через 6 мес терапии тоцилизумабом достигли 6 (15%) пациентов, через 42 мес — 32 (80%). У 3 пациентов тоцилизумаб был отменен по причине стойкой ремиссии. Через 6 мес лечения отмечено выраженное снижение скорости оседания эритроцитов, концентрации С-реактивного белка, числа лейкоцитов и тромбоцитов (во всех случаях p < 0,001) до нормальных значений, сохранявшееся на протяжении всего периода применения препарата. Предикторами достижения статуса неактивного заболевания были исходное (на момент начала терапии тоцилизумабом) число лейкоцитов периферической крови < 9,0Х109/л [относительный риск (ОР) 1,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,9–4,6)] и отсутствие предшествующей биологической терапии (ОР 1,92; 95% ДИ 0,9–4,6). Наиболее частыми побочными эффектами терапии тоцилизумабом были транзиторная гиперхолестеринемия (у 13), гипертриглицеридемия (у 4), транзиторная нейтропения II степени (у 1).

Заключение

Заключение. Продемонстрирована долгосрочная эффективность и относительная безопасность тоцилизумаба у детей с полиартикулярным ЮИА. 

The issue of a therapy of children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) with intolerance or insufficient effectiveness of methotrexate remains actual.

Objective

Objective: Our aim was to study the efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular JIA.

Methods

Methods. In a retrospective study, we studied the results of the use of tocilizumab in patients with active polyarticular JIA ( 5 active joints) resistant to prior therapy with methotrexate or a combination of methotrexate with other nonbiologic disease-modifying antiinflammatory drugs.

Results

Results. The data of 40 children (83% girls) with the onset median of polyarticular JIA of 4.8 (2.9, 8.1) years and the interval between the disease onset and the initiation of tocilizumab therapy of 5.7 (1.8, 8.5) years was analyzed. Tocilizumab was used as an intravenous infusion of 8 mg/kg (with a weight 30 kg) or 10 mg/kg (with a weight < 30 kg) every 4 weeks. The duration of tocilizumab monotherapy in 5 (13%) children was 1,109 days (452; 1,542). The stages of inactive disease (according to the criteria of C. Wallace, 2004) in 6 months of tocilizumab therapy reached 6 (15%) patients, in 42 months — 32 (80%) patients. In 3 patients, tocilizumab was canceled due to persistent remission. After 6 months of treatment, there was a marked decrease in erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein concentration, number of leukocytes and platelets (in all cases, p < 0.001) to normal values, which persisted throughout the whole period of drug administration. Predictors for achieving inactive disease were the initial (at the onset of tocilizumab therapy) number of peripheral blood leukocytes < 9.0X109/l [relative risk (RR) 1.92; 95% confidence interval (CI) 0.9–4.6)] and the absence of prior biological therapy (RR 1.92, 95% CI 0.9–4.6). The most frequent side effects of tocilizumab therapy were transient hypercholesterolemia (in 13), hypertriglyceridemia (in 4), transient grade II neutropenia (in 1).

Conclusion

Conclusion. The long-term efficacy and relative safety of tocilizumab in children with polyarticular JIA have been showed. 

детиполиартикулярный ювенильный идиопатический артриттоцилизумабинтерлейкин 6childrenpolyarticular juvenile idiopathic arthritistocilizumabinterleukin 6ReferencesRavelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007; 369(9563):767–778. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60363-8.Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007; 369(9563):767–778. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60363-8.Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. J Rheumatol. 2004;31(2):390–392.Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. J Rheumatol. 2004;31(2):390–392.Cassidy J, Petty R, Laxer RM, Lindsley CB. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Elsevier; 2011. 794 p.Cassidy J, Petty R, Laxer RM, Lindsley CB. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Elsevier; 2011. 794 p.Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиат ров. Детская ревматология / Под ред. Баранова А.А., Алексеевой Е.И. — М.: ПедиатрЪ; 2016. — 120 с. [Yuvenil’nyi artrit: klinicheskie rekomendatsii dlya pediatrov. Detskaya revmatologiya. Ed by Baranov A.A., Alekseeva E.I. Moscow: Pediatr””; 2016. 120 p. (In Russ).]Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиат ров. Детская ревматология / Под ред. Баранова А.А., Алексеевой Е.И. — М.: ПедиатрЪ; 2016. — 120 с. [Yuvenil’nyi artrit: klinicheskie rekomendatsii dlya pediatrov. Detskaya revmatologiya. Ed by Baranov A.A., Alekseeva E.I. Moscow: Pediatr””; 2016. 120 p. (In Russ).]Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(4):465–482. doi: 10.1002/acr.20460.Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(4):465–482. doi: 10.1002/acr.20460.Ringold S, Weiss PF, Colbert RA, et al. Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance consensus treatment plans for new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(7):1063–1072. doi: 10.1002/acr.22259.Ringold S, Weiss PF, Colbert RA, et al. Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance consensus treatment plans for new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(7):1063–1072. doi: 10.1002/acr.22259.Horneff G, Klein A, Klotsche J, et al. Comparison of treatment response, remission rate and drug adherence in polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients treated with etanercept, adalimumab or tocilizumab. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):272. doi: 10.1186/s13075-016-1170-3.Horneff G, Klein A, Klotsche J, et al. Comparison of treatment response, remission rate and drug adherence in polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients treated with etanercept, adalimumab or tocilizumab. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):272. doi: 10.1186/s13075-016-1170-3.Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2004;31(11):2290–2294.Wallace CA, Ruperto N, Giannini E, et al. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2004;31(11):2290–2294.Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009;61(5):658–666. doi: 10.1002/art.24516.Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009;61(5):658–666. doi: 10.1002/art.24516.Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med. 2000;342(11):763–769. doi: 10.1056/NEJM200003163421103.Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med. 2000;342(11):763–769. doi: 10.1056/NEJM200003163421103.Lovell DJ, Ruperto N , Goodman S, et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2008;359(8):810–820. doi: 10.1056/NEJMoa0706290.Lovell DJ, Ruperto N , Goodman S, et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2008;359(8):810–820. doi: 10.1056/NEJMoa0706290.Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebocontrolled withdrawal trial. Lancet. 2008;372(9636):383–391. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60998-8.Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebocontrolled withdrawal trial. Lancet. 2008;372(9636):383–391. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60998-8.Imagawa T, Yokota S, Mori M, et al. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2012;22(1):109–115. doi: 10.1007/s10165-011-0481-0.Imagawa T, Yokota S, Mori M, et al. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2012;22(1):109–115. doi: 10.1007/s10165-011-0481-0.Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1110–1117. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205351.Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1110–1117. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205351.Баранов А.А., Алексеева Е.И., Валиева С.И., и др. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами: эффективность и безопасность переключения // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 1 — С. 33–50. [Baranov AA, Alexeeva EI, Valieva SI, et al. Treatment with genetically engineered biological agents: efficacy and safety of changeover. Current pediatrics. 2014;13(1):33–50. (In Russ).] doi: 10.15690/vsp.v13i1.910.Баранов А.А., Алексеева Е.И., Валиева С.И., и др. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами: эффективность и безопасность переключения // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 1 — С. 33–50. [Baranov AA, Alexeeva EI, Valieva SI, et al. Treatment with genetically engineered biological agents: efficacy and safety of changeover. Current pediatrics. 2014;13(1):33–50. (In Russ).] doi: 10.15690/vsp.v13i1.910.Бзарова Т.М. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа в лечении ювенильного идиопатического артрита: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М.; 2015. — 48 с. [Bzarova TM. Ingibitory faktora nekroza opukholi al’fa v lechenii yuvenil’nogo idiopaticheskogo artrita. [dissertation abstract] Moscow; 2015.Бзарова Т.М. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа в лечении ювенильного идиопатического артрита: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М.; 2015. — 48 с. [Bzarova TM. Ingibitory faktora nekroza opukholi al’fa v lechenii yuvenil’nogo idiopaticheskogo artrita. [dissertation abstract] Moscow; 2015.p. (In Russ).] Доступно по: http://213.135.76.66/cgi-bin/cgiirbis_64.exe?Z21ID=&I21DBN=AD_SIMPLE&P21DBN=AD&S21STN=1&S21REF=3&S21FMT=fullwebr&C21COM=S&S21CNR=20&S21P01=0&S21P02=1&S21P03=A=&S21STR=%D0%91%D0%B7%D0%B0%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%B0,%20%D0%A2%D0%B0%D1%82%D1%8C%D1%8F%D0%BD%D0%B0%20%D0%9C%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B2%D0%BD%D0%B0. Ссылка активна на 12.04.2017.p. (In Russ).] Доступно по: http://213.135.76.66/cgi-bin/cgiirbis_64.exe?Z21ID=&I21DBN=AD_SIMPLE&P21DBN=AD&S21STN=1&S21REF=3&S21FMT=fullwebr&C21COM=S&S21CNR=20&S21P01=0&S21P02=1&S21P03=A=&S21STR=%D0%91%D0%B7%D0%B0%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%B0,%20%D0%A2%D0%B0%D1%82%D1%8C%D1%8F%D0%BD%D0%B0%20%D0%9C%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B2%D0%BD%D0%B0. Ссылка активна на 12.04.2017.Ревматические болезни у детей: клинические рекомендации для педиатра / Под ред. Баранова А.А., Алексеевой Е.И. — М.: ПедиатрЪ; 2016. — 144 с. [Revmaticheskie bolezni u detei: klinicheskie rekomendatsii dlya pediatra. Ed by Baranov A.A., Alexeeva E.I. Moscow: Pediatr»»; 2016. 144 p. (In Russ).]Ревматические болезни у детей: клинические рекомендации для педиатра / Под ред. Баранова А.А., Алексеевой Е.И. — М.: ПедиатрЪ; 2016. — 144 с. [Revmaticheskie bolezni u detei: klinicheskie rekomendatsii dlya pediatra. Ed by Baranov A.A., Alexeeva E.I. Moscow: Pediatr»»; 2016. 144 p. (In Russ).]Schenck S, Niewerth M, Sengler C, et al. Prevalence of overweight in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis. Scand J Rheumatol. 2015;44(4):288–295. doi: 10.3109/03009742.2014.999351.Schenck S, Niewerth M, Sengler C, et al. Prevalence of overweight in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis. Scand J Rheumatol. 2015;44(4):288–295. doi: 10.3109/03009742.2014.999351.Navarro-Millan I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther. 2012;34(4):788–802.e3. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.02.014.Navarro-Millan I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther. 2012;34(4):788–802.e3. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.02.014.Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. doi: 10.1186/ar3455.Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. doi: 10.1186/ar3455.Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Successful treatment with tocilizumab every 4 weeks of a low disease activity group who achieve a drug-free remission in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13:4. doi: 10.1186/1546-0096-13-4.Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Successful treatment with tocilizumab every 4 weeks of a low disease activity group who achieve a drug-free remission in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13:4. doi: 10.1186/1546-0096-13-4.Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371(9617):998–1006. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60454-7.Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371(9617):998–1006. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60454-7.De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367(25):2385–2395. doi: 10.1056/NEJMoa1112802.De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367(25):2385–2395. doi: 10.1056/NEJMoa1112802.Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in Japan. J Rheumatol. 2014;41(4):759–767. doi: 10.3899/jrheum.130690.Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in Japan. J Rheumatol. 2014;41(4):759–767. doi: 10.3899/jrheum.130690.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.