vspВопросы современной педиатрииCurrent Pediatrics1682-55271682-5535Издательство «ПедиатрЪ»10.15690/vsp.v20i6S.2368vsp-2777Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL OBSERVATIONSСиндром Германского–Пудлака, тип 6, в сочетании с сосудистой мальформацией кишечника: клинический случайHermansky–Pudlak Syndrome Type 6 Accompanied with Bowel Vascular Malformation: Clinical Casehttps://orcid.org/0000-0001-6614-6115ЖурковаН. В.ZhurkovaNatalia V.

Журкова Наталия Вячеславовна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН

119333, Москва, ул. Фотиевой, д. 10, стр. 1.

Moscow

n1972z@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8320-2027ВашакмадзеН. Д.VashakmadzeNato D.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4371-775XСухановаН. В.SuhanovaNatella V.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7834-213XРевуненковГ. В.RevunenekovGrigorii V.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8311-9506ГордееваО. Б.GordeevaOlga B.

Москва

Moscow

ЕгороваМ. В.EgorovaMaria V.

Москва

Moscow

ОвчинниковД. С.OvchinnikovDmitriy S.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7765-3307КадышевВ. В.KadyshevVitaliy V.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3586-3458ЗинченкоР. А.ZhinchenkoRena A.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2209-7531Намазова-БарановаЛ. С.Namazova-BaranovaLeyla S.

Москва

Moscow

НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН; Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. БочковаРоссияResearch Institute of Pediatrics and Children’s Health in “Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences”; Medical Genetic Research Center named after N.P. BochkovRussian FederationНИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияResearch Institute of Pediatrics and Children’s Health in “Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences”; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationНИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАНРоссияResearch Institute of Pediatrics and Children’s Health in “Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences”Russian FederationМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. БочковаРоссияMedical Genetic Research Center named after N.P. BochkovRussian FederationМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова; Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья им. Н.А. СемашкоРоссияMedical Genetic Research Center named after N.P. Bochkov; Semashko National Research Institute of Public HealthRussian Federation202116122021206s595601Copyright © Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Суханова Н.В., Ревуненков Г.В., Гордеева О.Б., Егорова М.В., Овчинников Д.С., Кадышев В.В., Зинченко Р.А., Намазова-Баранова Л.С., 20212021Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Суханова Н.В., Ревуненков Г.В., Гордеева О.Б., Егорова М.В., Овчинников Д.С., Кадышев В.В., Зинченко Р.А., Намазова-Баранова Л.С.Zhurkova N.V., Vashakmadze N.D., Suhanova N.V., Revunenekov G.V., Gordeeva O.B., Egorova M.V., Ovchinnikov D.S., Kadyshev V.V., Zhinchenko R.A., Namazova-Baranova L.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vsp.spr-journal.ru/jour/article/view/2777Обоснование

Обоснование. Синдром Германского–Пудлака, тип 6 — редкое наследственное заболевание, обусловленное патогенными вариантами нуклеотидной последовательности, делециями, инсерциями в гене HPS6, кодирующем одноименный трансмембранный белок. Заболевание протекает с геморрагическим синдромом, признаками глазокожного альбинизма, в некоторых случаях — с воспалительными заболеваниями кишечника. В связи с редкостью синдрома клиническая картина заболевания, в том числе патология желудочно-кишечного тракта, изучена недостаточно.

Описание клинического случая. Представляем описание клинического случая пациента с синдромом Германского–Пудлака, тип 6, в сочетании с сосудистой мальформацией кишечника. У пациента с диагнозом «глазокожный альбинизм» с 4,5 лет отмечались рецидивирующие кишечные кровотечения, снижение концентрации гемоглобина до 45 г/л; количество тромбоцитов, их средний объем и распределение тромбоцитов по объему оставались в пределах референсных значений. Выявлено незначительное снижение содержания протромбина (по Квику) — до 68% (норма — 70–120%). При исследовании морфологии тромбоцитов выявлено снижение в них количества плотных гранул: менее 3 — 25% тромбоцитов, менее 6 — 64%. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки сосудистой мальформации восходящего отдела поперечной ободочной кишки, а именно значительные изменения диаметра (расширение) и формы сосудов кишечной стенки. При молекулярно-генетическом исследовании (NGS) выявлен нуклеотидный вариант с.1133T>G (p.Leu378Arg) в гомозиготном состоянии в гене HPS6. Этот же вариант в гомозиготном состоянии выявлен у младшей сестры пробанда, у которой также обнаружена сосудистая структура в стенке восходящего отдела поперечной ободочной кишки.

Заключение

Заключение. Дифференциальная диагностика синдрома Германского–Пудлака, тип 6, проводится с другими типами этого синдрома, а также с синдромальными и несиндромальными формами глазокожного альбинизма. В связи с редкостью синдрома Германского–Пудлака молекулярногенетическое подтверждение диагноза целесообразно проводить с помощью методов массового параллельного секвенирования (NGS), в том числе секвенирования экзома.

Background

Background. Hermansky–Pudlak syndrome type 6 is rare hereditary disease caused by pathogenic variants in base sequence, deletions, and insertions in the HPS6 gene encoding the transmembrane protein of the same name. This disease occurs with hemorrhagic syndrome, oculocutaneous albinism, and inflammatory bowel diseases (in some cases). The clinical picture of the disease, including the gastrointestinal tract pathology, has not been studied completely due to the syndrome rarity.

Clinical case description. We would like to present the description of clinical case of the patient with Hermansky–Pudlak syndrome type 6 accompanied with bowel vascular malformation. The patient diagnosed with “oculocutaneous albinism” at the age of 4.5 has shown recurrent intestinal bleedings, blood hemoglobin concentration decrease to 45 g/l; platelet count, mean platelet volume and platelet distribution width remained within the reference values. Slight decrease of Quick’s value to 68% (normal range 70–120%) was revealed. The study of platelet morphology has revealed a decrease in the number of dense granules: < 3 in 25% platelets, < 6 — in 64%. Ultrasound investigation has revealed signs of vascular malformation in ascending colon: significant changes of diameter (widening) and shape of intestinal wall vessels. Molecular genetic analysis (NGS) has revealed the nucleotide variant c.1133T>G (p.Leu378Arg) in homozygous state in the HPS6 gene. The same variant in homozygous state was revealed in the younger proband sister who also had vascular changes in the ascending colon wall.

Conclusion

Conclusion. Differential diagnosis of Germanic–Pudlak syndrome type 6 should be performed with other types of this syndrome as well as with syndrome and non-syndrome forms of oculocutaneous albinism. Molecular genetic confirmation of the diagnosis is suggested via massive parallel sequencing (NGS) methods (exome sequencing included) due to the rarity of Hermansky–Pudlak syndrome.

синдром Германского–Пудлакатип 6глазокожный альбинизмтромбоцитыплотные гранулыгеморрагический синдроммальформация сосудов кишечникаHermansky–Pudlak syndrome type 6oculocutaneous albinismplateletsdense granuleshemorrhagic syndromebowel vascular malformationReferencesHuizing M, Pederson B, Hess RA, et al. Clinical and cellular characterisation of Hermansky-Pudlak syndrome type 6. J Med Genet. 2009;46(12):803–810. doi: 10.1136/jmg.2008.065961Huizing M, Pederson B, Hess RA, et al. Clinical and cellular characterisation of Hermansky-Pudlak syndrome type 6. J Med Genet. 2009;46(12):803–810. doi: 10.1136/jmg.2008.065961Zhang Q, Zhao B, Li W, et al. Ru 2 and Ru encode mouse orthologs of the genes mutated in human Hermansky-Pudlak syndrome types 5 and 6. Nat Genet. 2003;33(2):145–153. doi: 10.1038/ng1087Zhang Q, Zhao B, Li W, et al. Ru 2 and Ru encode mouse orthologs of the genes mutated in human Hermansky-Pudlak syndrome types 5 and 6. Nat Genet. 2003;33(2):145–153. doi: 10.1038/ng1087Huizing M, Malicdan MCV, Gochuico BR, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews ® [Internet]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1287. Accessed on December 07, 2021.Huizing M, Malicdan MCV, Gochuico BR, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews ® [Internet]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1287. Accessed on December 07, 2021.OMIM: Hermansky-Pudlak syndrome — PS203300. Available online: https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS203300. Accessed on December 07, 2021.OMIM: Hermansky-Pudlak syndrome — PS203300. Available online: https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS203300. Accessed on December 07, 2021.Huizing M, Malicdan MCV, Wang JA, et al. Hermansky-Pudlak syndrome: Mutation update. Hum Mutat. 2020;41(3):543–580. doi: 10.1002/humu.23968Huizing M, Malicdan MCV, Wang JA, et al. Hermansky-Pudlak syndrome: Mutation update. Hum Mutat. 2020;41(3):543–580. doi: 10.1002/humu.23968Di Franza LT, Chen D, Marboe CC, Rai AJ. Absence of dense platelet granules and ceroid-laden macrophages: Investigating the diversity of clinical presentations in Hermansky-Pudlak syndrome. Human Pathology: Case Reports. 2021;25:2214–3300. doi: 10.1016/j.ehpc.2021.200535Di Franza LT, Chen D, Marboe CC, Rai AJ. Absence of dense platelet granules and ceroid-laden macrophages: Investigating the diversity of clinical presentations in Hermansky-Pudlak syndrome. Human Pathology: Case Reports. 2021;25:2214–3300. doi: 10.1016/j.ehpc.2021.200535O’Brien KJ, Parisi X, Shelman NR, et al. Inflammatory bowel disease in Hermansky-Pudlak syndrome: a retrospective single-centre cohort study. J Intern Med. 2021;290(1):129–140. doi: 10.1111/joim.13224O’Brien KJ, Parisi X, Shelman NR, et al. Inflammatory bowel disease in Hermansky-Pudlak syndrome: a retrospective single-centre cohort study. J Intern Med. 2021;290(1):129–140. doi: 10.1111/joim.13224Ishihara J, Mizuochi T, Uchida T, et al. Infantile-onset inflammatory bowel disease in a patient with Hermansky-Pudlak syndrome: a case report. BMC Gastroenterol. 2019;19(1):9. doi: 10.1186/s12876-019-0929-9Ishihara J, Mizuochi T, Uchida T, et al. Infantile-onset inflammatory bowel disease in a patient with Hermansky-Pudlak syndrome: a case report. BMC Gastroenterol. 2019;19(1):9. doi: 10.1186/s12876-019-0929-9Hull S, Arno G, Holder GE, et al. The ophthalmic presentation of Hermansky–Pudlak syndrome 6. Br J Ophthalmol. 2016;100(11):1521–1524. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-308067Hull S, Arno G, Holder GE, et al. The ophthalmic presentation of Hermansky–Pudlak syndrome 6. Br J Ophthalmol. 2016;100(11):1521–1524. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-308067Chan HW, Schiff ER, Tailor VK, et al. Prospective Study of the Phenotypic and Mutational Spectrum of Ocular Albinism and Oculocutaneous Albinism. Genes. 2021;12(4):508. doi: 10.3390/genes12040508Chan HW, Schiff ER, Tailor VK, et al. Prospective Study of the Phenotypic and Mutational Spectrum of Ocular Albinism and Oculocutaneous Albinism. Genes. 2021;12(4):508. doi: 10.3390/genes12040508Velázquez-Díaz P, Nakajima E, Sorkhdini P, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome and Lung Disease: Pathogenesis and Therapeutics. Front Pharmacol. 2021;12:644–671. doi: 10.3389/fphar.2021.644671Velázquez-Díaz P, Nakajima E, Sorkhdini P, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome and Lung Disease: Pathogenesis and Therapeutics. Front Pharmacol. 2021;12:644–671. doi: 10.3389/fphar.2021.644671Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — № 2. — С. 3–23. doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prohorchuk EB, et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v 2). Medical genetics. 2019;18(2):3–24. (In Russ). doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Han CG, O’Brien KJ, Coon LM, et al. Severe bleeding with subclinical oculocutaneous albinism in a patient with a novel HPS6 missense variant. Am J Med Genet A. 2018;76(12):2819–2823. doi: 10.1002/ajmg.a.40514Han CG, O’Brien KJ, Coon LM, et al. Severe bleeding with subclinical oculocutaneous albinism in a patient with a novel HPS6 missense variant. Am J Med Genet A. 2018;76(12):2819–2823. doi: 10.1002/ajmg.a.40514O’Brien KJ, Lozier J, Cullinane AR, et al. Identification of a novel mutation in HPS6 in a patient with hemophilia B and oculocutaneous albinism. Mol Genet Metab. 2016;119(3):284–287. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.08.009O’Brien KJ, Lozier J, Cullinane AR, et al. Identification of a novel mutation in HPS6 in a patient with hemophilia B and oculocutaneous albinism. Mol Genet Metab. 2016;119(3):284–287. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.08.009

The authors declare that there are no conflicts of interest present.