vspВопросы современной педиатрииCurrent Pediatrics1682-55271682-5535Издательство «ПедиатрЪ»10.15690/vsp.v24i2.2892vsp-3730Research ArticleКЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕCLINICAL OBSERVATIONSРедкое наследственное нарушение обмена с антенатальной манифестацией — 3-метилглутаконовая ацидурия, тип VIIB: клинический случай3-Methylglutaconic Aciduria Type VIIB — Rare Hereditary Metabolic Disorder with Antenatal Onset: Clinical Casehttps://orcid.org/0000-0002-8717-2539БеляеваИ. А.BelyaevaIrina A.

Беляева Ирина Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор Российской академии наук, заведующая отделом преконцепционной, антенатальной и неонатальной медицины; профессор кафедры факультетской педиатрии;  врач-неонатолог

119333, Москва, ул. Фотиевой, д. 10, к. 1

Moscow

irinaneo@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1024-0230КарповаА. Л.KarpovaAnna L.

Москва; Ярославль

Moscow; Yaroslavl

https://orcid.org/0000-0002-1118-7304ДегтяреваМ. Г.DegtyarevaMaria G.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5055-0885КругляковА. Ю.KruglyakovAndrey Yu.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2653-4441КаменевМ. М.KamenevMikhail M.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6431-8681ТеновскаяТ. А.TenovskayaTatyana A.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0009-0009-2626-8076ШереметьеваА. В.SheremetyevaAnastasiya V.

Москва

Moscow

Морозовская детская городская клиническая больница; НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет)РоссияMorozovskaya Children’s City Hospital; Research Institute of Pediatrics and Children’s Health in Petrovsky National Research Centre of Surgery; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГородская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Ярославский государственный медицинский университетРоссияCity Clinical Hospital No. 67 named after L.A. Vorokhobov; Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Yaroslavl State Medical UniversityRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет)РоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationМорозовская детская городская клиническая больницаРоссияMorozovskaya Children’s City HospitalRussian FederationМорозовская детская городская клиническая больница; Российский университет дружбы народов им. Патриса ЛумумбыРоссияMorozovskaya Children’s City Hospital; Peoples’ Friendship University of RussiaRussian Federation20251905202524296104Copyright © Беляева И.А., Карпова А.Л., Дегтярева М.Г., Кругляков А.Ю., Каменев М.М., Теновская Т.А., Шереметьева А.В., 20252025Беляева И.А., Карпова А.Л., Дегтярева М.Г., Кругляков А.Ю., Каменев М.М., Теновская Т.А., Шереметьева А.В.Belyaeva I.A., Karpova A.L., Degtyareva M.G., Kruglyakov A.Y., Kamenev M.M., Tenovskaya T.A., Sheremetyeva A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vsp.spr-journal.ru/jour/article/view/3730

Обоснование. 3-метилглутаконовая ацидурия (3-МГА), тип VIIB — редкое наследственное заболевание с манифестацией в антенатальном периоде, крайне тяжелым течением и неблагоприятным исходом. В России эта форма ацидурии ранее не описана. Описание клинического случая. У новорожденного ребенка тяжелая неонатальная форма 3-МГА, вызванная патогенным аллелем гена CLPB, проявилась неэпилептическими двигательными нарушениями (тремор, миоклонус) в сочетании с приступами судорог, резистентными к терапии, и выраженной нейтропенией. Наблюдалось присоединение бактериальной инфекции с развитием пневмонии и хилоторакса. Особенностью случая является отсутствие свойственной 3-МГА, тип VIIB катаракты и одновременно наличие гипопаратиреоза, ранее не описанного в числе проявлений этого заболевания. Диагноз 3-МГА, тип VIIB подтвержден методом полногеномного секвенирования. В гене CLPB (NM_001258392.3) обнаружен вариант HG38 (chr11-72301838C>CT, c.1293dup) в гетерозиготном состоянии, приводящий к сдвигу рамки считывания и формированию преждевременного стоп-кодона (р.Asp432Argfs*11), а также ранее не описанный в литературе вариант HG38 (chr11-72294617T>TA, c.1560+2dup) в гетерозиготном состоянии, приводящий к изменению донорного сайта сплайсинга. Несмотря на интенсивное многокомпонентное лечение в возрасте ребенка 1 мес 6 сут наступил летальный исход. Заключение. Патологическая двигательная активность внутриутробного ребенка в сочетании с неонатальными двигательными нарушениями и нейтропенией являются достаточным основанием для проведения полногеномного секвенирования с целью установления этиологического диагноза. Типы наследования 3-МГА ассоциированы с разным прогнозом заболевания, в связи с чем необходимым является обследование родителей пробанда для оценки рисков повторного рождения больных детей.

Background. 3-methylglutaconic aciduria (3-MGA), type VIIB is a rare hereditary disease with onset in the antenatal period, extremely severe course, and unfavorable outcome. This form of aciduria has not been previously described in Russian Federation. Clinical case description. Severe neonatal 3-MGA caused by pathogenic allele in the CLPB gene manifested in a newborn child with non-epileptic motor disorders (tremor, myoclonus) along with seizures resistant to therapy, and severe neutropenia. Bacterial infection with pneumonia and chylothorax development was observed. The specific feature of this case is the absence of cataract typical for 3-MGA, type VIIB, but presence of hypoparathyroidism, that was not previously described as the manifestations of this disease. Diagnosis 3-MGA, type VIIB, was confirmed by whole-genome sequencing. Two variants of the CLPB gene (NM_001258392.3) were revealed: HG38 variant (chr11-72301838C>CT, c.1293dup) in heterozygous state leading to frameshift and premature stop codon (p.Asp432Argfs*11), and novel HG38 variant (chr11-72294617T>TA, c.1560+2dup) in heterozygous state leading to changes in splice donors. The child died at the age of 1 month and 6 days despite intensive multicomponent management. Conclusion. Pathological motor activity of the intrauterine child combined with neonatal motor impairment and neutropenia are sufficient basis for whole-genome sequencing to establish etiological diagnosis. The types of 3-MGA inheritance correlate with different disease prognosis, thus, it is crucial to examine proband’s parents to evaluate the risks of sick children birth.

3-метилглутаконовая ацидурияген CLPBфетальные судорогиэнцефалопатиянеонатальная нейтропениякатарактагипопаратиреозполногеномное секвенирование3-methylglutaconic aciduriaCLPB genefetal seizuresencephalopathyneonatal neutropeniacataracthypoparathyrosiswhole-genome sequencingОтсутствует.Not specified.ReferencesФлора В. Главный неонатолог Минздрава рассказал, чем чаще всего болеют российские младенцы // Российская Федерация сегодня. — 2023. — № 4. — С. 82–85.Flora V. Glavnyi neonatolog Minzdrava rasskazal, chem chashche vsego boleyut rossiiskie mladentsy. Rossiiskaya Federatsiya segodnya. 2023;(4):82–85. (In Russ).Ling SY, Yu Y, Qiu WJ, et al. Analysis of six children with 3-methylglutaconic aciduria. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2021;59(8):695–699. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112140-20210202-00094Ling SY, Yu Y, Qiu WJ, et al. Analysis of six children with 3-methylglutaconic aciduria. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2021;59(8):695–699. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112140-20210202-00094Itonaga T, Maeda M, Koga H, et al. Asymptomatic 3-methylglutaconic aciduria type 1 detected by high C5-OH on newborn screening. Mol Genet Metab Rep. 2023;38:101024. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2023.101024Itonaga T, Maeda M, Koga H, et al. Asymptomatic 3-methylglutaconic aciduria type 1 detected by high C5-OH on newborn screening. Mol Genet Metab Rep. 2023;38:101024. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2023.101024Bizjak N, Zerjav Tansek M, Avbelj Stefanija M, et al. Precocious puberty in a girl with 3-methylglutaconic aciduria type 1 (3-MGA-I) due to a novel AUH gene mutation. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100691. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2020.100691Bizjak N, Zerjav Tansek M, Avbelj Stefanija M, et al. Precocious puberty in a girl with 3-methylglutaconic aciduria type 1 (3-MGA-I) due to a novel AUH gene mutation. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100691. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2020.100691Nardecchia F, Caciotti A, Giovanniello T, et al. 3-Methylglutaconic Aciduria Type I Due to AUH Defect: The Case Report of a Diagnostic Odyssey and a Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4422. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23084422Nardecchia F, Caciotti A, Giovanniello T, et al. 3-Methylglutaconic Aciduria Type I Due to AUH Defect: The Case Report of a Diagnostic Odyssey and a Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4422. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23084422#616271. 3-METHYLGLUTACONIC ACIDURIA, TYPE VIIB. In: OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man: Official website. Available online: https://omim.org/entry/616271. Accessed on January 14, 2025.#616271. 3-METHYLGLUTACONIC ACIDURIA, TYPE VIIB. In: OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man: Official website. Available online: https://omim.org/entry/616271. Accessed on January 14, 2025.Wortmann SB, Ziętkiewicz S, Kousi M, et al. CLPB mutations cause 3-methylglutaconic aciduria, progressive brain atrophy, intellectual disability, congenital neutropenia, cataracts, movement disorder. Am J Hum Genet. 2015;96(2):245–257. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.12.013Wortmann SB, Ziętkiewicz S, Kousi M, et al. CLPB mutations cause 3-methylglutaconic aciduria, progressive brain atrophy, intellectual disability, congenital neutropenia, cataracts, movement disorder. Am J Hum Genet. 2015;96(2):245–257. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.12.0133-Methylglutaconic Aciduria Overview. Genetic and Rare Diseases Information Center. In: GARD — Genetic and Rare Diseases Information Center: Official website. Available online: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/17767/x. Accessed on January 14, 2025.3-Methylglutaconic Aciduria Overview. Genetic and Rare Diseases Information Center. In: GARD — Genetic and Rare Diseases Information Center: Official website. Available online: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/17767/x. Accessed on January 14, 2025.Pronicka E, Ropacka-Lesiak M, Trubicka J, et al. A scoring system predicting the clinical course of CLPB defect based on the foetal and neonatal presentation of 31 patients. J Inherit Metab Dis. 2017;40(6):853–860. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-017-0057-zPronicka E, Ropacka-Lesiak M, Trubicka J, et al. A scoring system predicting the clinical course of CLPB defect based on the foetal and neonatal presentation of 31 patients. J Inherit Metab Dis. 2017;40(6):853–860. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-017-0057-zWortmann SB, Wevers RA. CLPB Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK396257. Accessed on January 14, 2025.Wortmann SB, Wevers RA. CLPB Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK396257. Accessed on January 14, 2025.Kanabus M, Shahni R, Saldanha JW, et al. Bi-allelic CLPB mutations cause cataract, renal cysts, nephrocalcinosis and 3-methylglutaconic aciduria, a novel disorder of mitochondrial protein disaggregation. J Inherit Metab Dis. 2015;38(2):211–219. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-015-9813-0Kanabus M, Shahni R, Saldanha JW, et al. Bi-allelic CLPB mutations cause cataract, renal cysts, nephrocalcinosis and 3-methylglutaconic aciduria, a novel disorder of mitochondrial protein disaggregation. J Inherit Metab Dis. 2015;38(2):211–219. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-015-9813-0Карпова А.Л., Нароган М.В., Мостовой А.В. и др. Уровень глюкозы в пуповинной крови у доношенных новорожденных // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2014. — Т. 59. — № 2. — С. 54–56.Karpova AL, Narogan MV, Mostovoy AV, et al. Umbilical cord blood glucose levels in full-term newborns. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2014;59(2):54–56. (In Russ).3-Methylglutaconic Aciduria Type VII. In: Orphanet. Available online: https://www.orpha.net/en/disease/detail/445038?name=%23%20616271&mode=omim. Accessed on January 14, 2025.3-Methylglutaconic Aciduria Type VII. In: Orphanet. Available online: https://www.orpha.net/en/disease/detail/445038?name=%23%20616271&mode=omim. Accessed on January 14, 2025.Jones DE, Klacking E, Ryan RO. Inborn errors of metabolism associated with 3-methylglutaconic aciduria. Clin Chim Acta. 2021;522:96–104. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.08.016Jones DE, Klacking E, Ryan RO. Inborn errors of metabolism associated with 3-methylglutaconic aciduria. Clin Chim Acta. 2021;522:96–104. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.08.016Гамисония А. 3-метилглутаконовая ацидурия, тип I // Генокарта: генетическая энциклопедия: официальный сайт Доступно по: https://www.genokarta.ru/disease/3_metilglutakonovaya_aciduriya_tip_I. Ссылка активна на 14.01.2025.Gamisoniya A. 3-metilglutakonovaya atsiduriya tip I. Genokarta: geneticheskaya entsiklopediya: Official website.Гамисония А. 3-метилглутаконовая ацидурия, тип V // Генокарта: генетическая энциклопедия: официальный сайт. Доступно по: https://www.genokarta.ru/disease/3_metilglutakonovaya_aciduriya_tip_V. Ссылка активна на 14.01.2025.Gamisoniya A. 3-metilglutakonovaya atsiduriya tip V. Genokarta: geneticheskaya entsiklopediya: Official website.Rivalta B, Torraco A, Martinelli D, et al. Biallelic CLPB mutation associated with isolated neutropenia and 3-MGA-uria. Pediatr Allergy Immunol. 2022;33(5):e13782. doi: https://doi.org/10.1111/pai.13782Rivalta B, Torraco A, Martinelli D, et al. Biallelic CLPB mutation associated with isolated neutropenia and 3-MGA-uria. Pediatr Allergy Immunol. 2022;33(5):e13782. doi: https://doi.org/10.1111/pai.13782Wortmann SB, Ziętkiewicz S, Guerrero-Castillo S, et al. Neutropenia and intellectual disability are hallmarks of biallelic and de novo CLPB deficiency. Genet Med. 2021;23(9):1705–1714. doi: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01194-xWortmann SB, Ziętkiewicz S, Guerrero-Castillo S, et al. Neutropenia and intellectual disability are hallmarks of biallelic and de novo CLPB deficiency. Genet Med. 2021;23(9):1705–1714. doi: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01194-xCapo-Chichi JM, Boissel S, Brustein E, et al. Disruption of CLPB is associated with congenital microcephaly, severe encephalopathy and 3-methylglutaconic aciduria. J Med Genet. 2015;52(5): 303–311. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102952Capo-Chichi JM, Boissel S, Brustein E, et al. Disruption of CLPB is associated with congenital microcephaly, severe encephalopathy and 3-methylglutaconic aciduria. J Med Genet. 2015;52(5): 303–311. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102952Huang Z, Liu Y, Huang X, et al. Newborn screening for 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria using direct analysis in realtime mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2019;54(2):134–140. doi: https://doi.org/10.1002/jms.4314Huang Z, Liu Y, Huang X, et al. Newborn screening for 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria using direct analysis in realtime mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2019;54(2):134–140. doi: https://doi.org/10.1002/jms.4314Wanders RJ, Schutgens RB, Zoeters BH. Prenatal diagnosis of 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria via enzyme activity measurements in chorionic villi, chorionic villous fibroblasts or amniocytes using a simple spectrophotometric method. J Inherit Metab Dis. 1988;11(4):430. doi: https://doi.org/10.1007/BF01800436Wanders RJ, Schutgens RB, Zoeters BH. Prenatal diagnosis of 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria via enzyme activity measurements in chorionic villi, chorionic villous fibroblasts or amniocytes using a simple spectrophotometric method. J Inherit Metab Dis. 1988;11(4):430. doi: https://doi.org/10.1007/BF01800436

The authors declare that there are no conflicts of interest present.