vspВопросы современной педиатрииCurrent Pediatrics1682-55271682-5535Издательство «ПедиатрЪ»10.15690/vsp.v25i2.3012vsp-3987Research ArticleКЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕCLINICAL OBSERVATIONSНаследственная легочная гипертензия, ассоциированная с вариантами гена TBX4 у детей: первое в России описание четырех клинических случаевHereditary Pulmonary Hypertension Associated with TBX4 Gene Variants in Children: First Description of Four Cases Studies in Russian Federationhttps://orcid.org/0000-0001-8635-6216МиклашевичИ. М.MiklashevichIrina M.

Миклашевич Ирина Михайловна, кандидат медицинских наук, заведующая научным отделом детской кардиологии и аритмологии, заведующая детским кардиологическим отделением с дневным стационаром, врач детский кардиолог, врач ультразвуковой диагностики 

125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2,  тел.: +7 (495) 483-70-92

Moscow

imiklashevich@pedklin.ruhttps://orcid.org/0009-0007-5198-757XТереховаН. В.TerekhovaNatalya V.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0009-0008-9899-8409СудареваО. О.SudarevaOlga O.

Челябинск

Chelyabinsk

https://orcid.org/0000-0002-7511-3240ГрозноваО. С.GroznovaOlga S.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-6956-1418ШудуеваА. Р.ShuduevaAmina R.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0740-1718МизерницкийЮ. Л.MizernitskyYury L.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1963-4313ЗоринаИ. Е.ZorinaIrina E.

Москва

Moscow

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет)РоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationЧелябинская областная детская клиническая больницаРоссияChelyabinsk Regional Children’s Clinical HospitalRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет); Благотворительный фонд медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни»РоссияPirogov Russian National Research Medical University; Charity Fund for medical and social genetic aid projects “Life Genome”Russian Federation20262605202625288–100Copyright © Миклашевич И.М., Терехова Н.В., Сударева О.О., Грознова О.С., Шудуева А.Р., Мизерницкий Ю.Л., Зорина И.Е., 20262026Миклашевич И.М., Терехова Н.В., Сударева О.О., Грознова О.С., Шудуева А.Р., Мизерницкий Ю.Л., Зорина И.Е.Miklashevich I.M., Terekhova N.V., Sudareva O.O., Groznova O.S., Shudueva A.R., Mizernitsky Y.L., Zorina I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vsp.spr-journal.ru/jour/article/view/3987Обоснование

Обоснование. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — тяжелая многофакторная полигенная группа легочно-сердечных заболеваний. Вероятной причиной наследственной ЛАГ, особенно при дебюте в детском возрасте, являются варианты гена TBX4. В России случаи ЛАГ, ассоциированные с патогенными вариантами гена TBX4 (ф актор транскрипции T-BOX 4), ранее не описаны.

Описание клинических случаев. В период с 2020 по 2025 г. в детском кардиологическом отделении НИКИ педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет) обследованы 66 детей с легочной гипертензией (ЛГ) неясной этиологии. У 43 методом полногеномного секвенирования выявлены патогенные варианты генов, ассоциированных с развитием ЛАГ, включая BMPR2, EIF2AK4, SOX17, SMAD9, ENG, GDF2, ALK1, KCNK3, а также 4 (9%) случая патогенных вариантов гена TBX4 (варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания, миссенс-мутация и структурный вариант — микроделеция 17q23.1q23.2). Все случаи сопровождались стойкой комбинацией признаков: 1) респираторные нарушения в неонатальном периоде с длительной кислородной поддержкой, в том числе с формированием кислородозависимости; 2) раннее присоединение ЛГ; 3) сердечно-сосудистые нарушения; 4) скелетные аномалии; 5) задержка психомоторного развития. В трех случаях отмечено сочетание паренхиматозного поражения легких и бронхообструктивного синдрома, у пациента с микроделецией — хронический бронхит. Динамическое наблюдение показало, что именно респираторные нарушения и сопутствующая дыхательная недостаточность определяют тяжесть течения заболевания. Присоединение ЛГ усугубляет клиническую картину и прогноз. Эффективность терапии легочными вазодилататорами при поражении легких ограниченна.

Заключение

Заключение. Патогенные варианты гена TBX4 приводят к формированию фенотипа, выходящего за рамки клинических проявлений изолированной наследственной ЛАГ. Фенотип у больных с патогенными изменениями гена TBX4 можно рассматривать как синдром, проявляющийся аномалией развития / интерстициального поражения легких, манифестирующих дыхательными нарушениями в неонатальный период, пороками сердца, прекапиллярной формой ЛГ, скелетными аномалиями и нарушениями развития нервной системы. Такие больные нуждаются в лечении при участии междисциплинарной команды специалистов в специализированном медицинском центре для пациентов с ЛГ.

Background

Background. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe, multifactorial, polygenic group of pulmonary-cardiac diseases. The probable causes of hereditary PAH, especially at onset in childhood, are TBX4 (T-box transcription factor 4) gene variants. There are no reports of PAH cases associated with pathogenic TBX4 variants in the Russian Federation.

Case descriptions

Case descriptions. 66 children with pulmonary hypertension (PH) of unknown etiology were examined in the Pediatric Cardiology Department of the Veltischev Institute during the period from 2020 to 2025. Pathogenic variants of genes associated with PAH development were revealed in 43 children via whole-genome sequencing. These genes were BMPR2, EIF2AK4, SOX17, SMAD9, ENG, GDF2, ALK1, KCNK3, and, moreover, there were 4 (9%) cases of TBX4 pathogenic variants (frameshift mutations, missense mutation, and one structural variant — microdeletion 17q23.1q23.2). All cases have shown persistent combination of features: 1) respiratory distress in neonatal period requiring  long-term oxygen support, including the development of oxygen dependence, 2) early onset of pulmonary hypertension, 3) cardiovascular manifestations, 4) skeletal abnormalities, 5) psychomotor retardation. Three variants were accompanied by combination of parenchymal lung damage and broncho-obstructive syndrome; patient with microdeletion had chronic bronchitis. Follow-up has shown that specifically respiratory distress and concomitant respiratory failure determine the disease severity. Pulmonary hypertension onset worsens the clinical picture and prognosis. Pulmonary vasodilators efficacy in case of lung damage is limited.

Conclusion

Conclusion. Pathogenic variants in the TBX4 gene lead to phenotype extending clinical manifestations of isolated hereditary PAH. This phenotype can be considered as a syndrome complex of impaired development, interstitial lung disease, manifested by respiratory distress in neonatal period, heart defects, precapillary pulmonary hypertension, skeletal anomalies, and neurodevelopmental disorders. Patients with TBX4 gene mutations require treatment by a multidisciplinary team of specialists. Such patients should be managed by interdisciplinary team of specialists in specialized medical center for patients with pulmonary hypertension.

ген ТВХ4мутациянаследственная легочная артериальная гипертензияинтерстициальное заболевание легкихклинические случаидетиTBX4 genemutationhereditary pulmonary arterial hypertensioninterstitial lung diseasecase studieschildrenОтсутствует.Not specified.ReferencesHumbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2023;61(1):2200879. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00879-2022Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2023;61(1):2200879. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00879-2022Миклашевич И.М., Горбачевский С.В. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия // Легочная гипертензия у детей: руководство. — М.: Актелион Фармасьютикалз; 2013. — С. 57–87.Miklashevich IM, Gorbachevsky SV. Idiopathic pulmonary arterial hypertension. In: Legochnaya gipertenziya u detei: Guide. Moscow: Aktelion Pharmaceuticals; 2013. pp. 57–87. (In Russ).]Hansmann G, Koestenberger M, Alastalo TP, et al. 2019 updated consensus statement on the diagnosis and treatment of pediatric pulmonary hypertension: The European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network (EPPVDN), endorsed by AEPC, ESPR and ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019;38(9):879–901. doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.06.022Hansmann G, Koestenberger M, Alastalo TP, et al. 2019 updated consensus statement on the diagnosis and treatment of pediatric pulmonary hypertension: The European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network (EPPVDN), endorsed by AEPC, ESPR and ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019;38(9):879–901. doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.06.022Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801899. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01899-2018Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801899. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01899-2018Welch CL, Aldred MA, Balachandar S, et al. ClinGen PH VCEP; Chung WK; International Consortium for Genetic Studies in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH-ICON) at the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Defining the clinical validity of genes reported to cause pulmonary arterial hypertension. Genet Med. 2023;25(11):100925. doi: https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100925Welch CL, Aldred MA, Balachandar S, et al. ClinGen PH VCEP; Chung WK; International Consortium for Genetic Studies in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH-ICON) at the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Defining the clinical validity of genes reported to cause pulmonary arterial hypertension. Genet Med. 2023;25(11):100925. doi: https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100925Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, et al. Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension: a consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J. 2023;61(2):2201471. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01471-2022Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, et al. Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension: a consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J. 2023;61(2):2201471. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01471-2022Haarman MG, Kerstjens-Frederikse WS, Vissia-Kazemier TR, et al. The Genetic Epidemiology of Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension. J Pediatr. 2020;225:65–73.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.05.051Haarman MG, Kerstjens-Frederikse WS, Vissia-Kazemier TR, et al. The Genetic Epidemiology of Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension. J Pediatr. 2020;225:65–73.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.05.051He Y, Li Q, Zhang C, et al. The genetic epidemiology and genotype-phenotype correlations among Chinese children with idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2025;26(1):231. doi: https://doi.org/10.1186/s12931-025-03249-yHe Y, Li Q, Zhang C, et al. The genetic epidemiology and genotype-phenotype correlations among Chinese children with idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2025;26(1):231. doi: https://doi.org/10.1186/s12931-025-03249-yPrapa M, Lago-Docampo M, Swietlik EM, et al. First Genotype-Phenotype Study in TBX4 Syndrome: Gain-of-Function Mutations Causative for Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(12):1522–1533. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202203-0485OCPrapa M, Lago-Docampo M, Swietlik EM, et al. First Genotype-Phenotype Study in TBX4 Syndrome: Gain-of-Function Mutations Causative for Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(12):1522–1533. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202203-0485OCKarolak JA, Welch CL, Mosimann C, et al. Molecular Function and Contribution of TBX4 in Development and Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(7):855–864. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1039TRKarolak JA, Welch CL, Mosimann C, et al. Molecular Function and Contribution of TBX4 in Development and Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(7):855–864. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1039TRYi L, Zhou L, Shao B, et al. Multifaceted role of T-box transcription factor 4: From embryonic development to disease pathogenesis. Genes Dis. 2025;13(2):101811. doi: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101811Yi L, Zhou L, Shao B, et al. Multifaceted role of T-box transcription factor 4: From embryonic development to disease pathogenesis. Genes Dis. 2025;13(2):101811. doi: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101811Kariminejad A, Szenker-Ravi E, Lekszas C, et al. Homozygous Null TBX4 Mutations Lead to Posterior Amelia with Pelvic and Pulmonary Hypoplasia. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1294–1301. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.10.013Kariminejad A, Szenker-Ravi E, Lekszas C, et al. Homozygous Null TBX4 Mutations Lead to Posterior Amelia with Pelvic and Pulmonary Hypoplasia. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1294–1301. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.10.013Bongers EM, Duijf PH, van Beersum SE, et al. Mutations in the human TBX4 gene cause small patella syndrome. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1239–1248. doi: https://doi.org/10.1086/421331Bongers EM, Duijf PH, van Beersum SE, et al. Mutations in the human TBX4 gene cause small patella syndrome. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1239–1248. doi: https://doi.org/10.1086/421331Kerstjens-Frederikse WS, Bongers EM, Roofthooft MT, et al. TBX4 mutations (small patella syndrome) are associated with childhood-onset pulmonary arterial hypertension. J Med Genet. 2013;50(8):500–506. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101152Kerstjens-Frederikse WS, Bongers EM, Roofthooft MT, et al. TBX4 mutations (small patella syndrome) are associated with childhood-onset pulmonary arterial hypertension. J Med Genet. 2013;50(8):500–506. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101152Nimmakayalu M, Major H, Sheffield V, et al. Microdeletion of 17q22q23.2 encompassing TBX2 and TBX4 in a patient with congenital microcephaly, thyroid duct cyst, sensorineural hearing loss, and pulmonary hypertension. Am J Med Genet A. 2011;155A:418–423. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33827Nimmakayalu M, Major H, Sheffield V, et al. Microdeletion of 17q22q23.2 encompassing TBX2 and TBX4 in a patient with congenital microcephaly, thyroid duct cyst, sensorineural hearing loss, and pulmonary hypertension. Am J Med Genet A. 2011;155A:418–423. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33827Karolak JA, Vincent M, Deutsch G, et al. Complex Compound Inheritance of Lethal Lung Developmental Disorders Due to Disruption of the TBX-FGF Pathway. Am J Hum Genet. 2019;104(2):213–228. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.12.010Karolak JA, Vincent M, Deutsch G, et al. Complex Compound Inheritance of Lethal Lung Developmental Disorders Due to Disruption of the TBX-FGF Pathway. Am J Hum Genet. 2019;104(2):213–228. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.12.010Zhu N, Gonzaga-Jauregui C, Welch CL, et al. Exome Sequencing in Children With Pulmonary Arterial Hypertension Demonstrates Differences Compared With Adults. Circ Genom Precis Med. 2018;11(4):e001887. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.117.001887Zhu N, Gonzaga-Jauregui C, Welch CL, et al. Exome Sequencing in Children With Pulmonary Arterial Hypertension Demonstrates Differences Compared With Adults. Circ Genom Precis Med. 2018;11(4):e001887. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.117.001887Zhu N, Swietlik EM, Welch CL, et al Rare variant analysis of 4241 pulmonary arterial hypertension cases from an international consortium implicates FBLN2, PDGFD, and rare de novo variants in PAH. Genome Med. 2021;13(1):80. doi: https://doi.org/10.1186/s13073-021-00891-1Zhu N, Swietlik EM, Welch CL, et al Rare variant analysis of 4241 pulmonary arterial hypertension cases from an international consortium implicates FBLN2, PDGFD, and rare de novo variants in PAH. Genome Med. 2021;13(1):80. doi: https://doi.org/10.1186/s13073-021-00891-1Galambos C, Mullen MP, Shieh JT, et al. Phenotype characterisation of TBX4 mutation and deletion carriers with neonatal and paediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;54(2):1801965. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01965-2018Galambos C, Mullen MP, Shieh JT, et al. Phenotype characterisation of TBX4 mutation and deletion carriers with neonatal and paediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;54(2):1801965. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01965-2018Szafranski P, Coban-Akdemir ZH, Rupps R, et al. Phenotypic expansion of TBX4 mutations to include acinar dysplasia of the lungs. Am J Med Genet A. 2016;170(9):2440–2444. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37822Szafranski P, Coban-Akdemir ZH, Rupps R, et al. Phenotypic expansion of TBX4 mutations to include acinar dysplasia of the lungs. Am J Med Genet A. 2016;170(9):2440–2444. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37822Austin ED, Elliott CG. TBX4 syndrome: a systemic disease highlighted by pulmonary arterial hypertension in its most severe form. Eur Respir J. 2020;55(5):2000585. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00585-2020Austin ED, Elliott CG. TBX4 syndrome: a systemic disease highlighted by pulmonary arterial hypertension in its most severe form. Eur Respir J. 2020;55(5):2000585. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00585-2020Vanlerberghe C, Jourdain AS, Dieux A, et al. Small patella syndrome: New clinical and molecular insights into a consistent phenotype. Clin Genet. 2017;92(6):676–678. doi: https://doi.org/10.1111/cge.13103Vanlerberghe C, Jourdain AS, Dieux A, et al. Small patella syndrome: New clinical and molecular insights into a consistent phenotype. Clin Genet. 2017;92(6):676–678. doi: https://doi.org/10.1111/cge.13103Ballif BC, Theisen A, Rosenfeld JA, et al. Identification of a recurrent microdeletion at 17q23.1q23.2 flanked by segmental duplications associated with heart defects and limb abnormalities. Am J Hum Genet. 2010;86(3):454–461. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.01.038Ballif BC, Theisen A, Rosenfeld JA, et al. Identification of a recurrent microdeletion at 17q23.1q23.2 flanked by segmental duplications associated with heart defects and limb abnormalities. Am J Hum Genet. 2010;86(3):454–461. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.01.038

The authors declare that there are no conflicts of interest present.