ГЕНОТИП-ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ТЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА У РОССИЙСКИХ ДЕТЕЙ. ПЕРВОЕ ОПИСАНИЕ ОДИННАДЦАТИ НОВЫХ МУТАЦИЙ

Кистозный фиброз — наследственное заболевание, возникающее в результате мутаций в гене регулятора трансмембранного транспорта ионов хлора (CFTR). Установление мутаций в гене CFTR необходимо для выявления клинических особенностей кистозного фиброза.

Цель исследования: выявить генотип-фенотипические корреляции между мутациями первого класса патогенности и клиническими проявлениями кистозного фиброза на основе изучения распространенности и структуры мутаций гена CFTR.

Методы. В исследование включали детей в возрасте до 18 лет с кистозным фиброзом, госпитализированных в период с 2013 по 2017 г. Критерием невключения были биаллельные мутации в гене CFTR. Варианты гена CFTR анализировали методом секвенирования нового поколения.

Результаты. У 125 пациентов с кистозным фиброзом обнаружено 59 различных вариантов гена CFTR, из них 11, не описанных ранее. Наиболее распространенными были делеция c.1521_1523del, обнаруженная в 98 (39,2%) из 250 проанализированных аллелей гена CFTR, и делеция c.1545_1546del, выявленная в 22/250 (8,8%) аллелях. Показано, что мутация c.1545_1546del, p.Y515* чаще обнаруживалась у детей чеченской народности — отношение шансов (ОШ) 139 (95% доверительный интервал 15–1257). Установлено, что мекониевый илеус, панкреатическая недостаточность и цирроз печени чаще встречаются у пациентов с мутациями первой категории патогенности — ОШ 3,9 (95% ДИ 1,0–15,0), 4,4 (95% ДИ 1,8–11,1) и 351 (95% ДИ 17,5–7046) соответственно. Не обнаружена связь мутаций гена CFTR с развитием бронхоэктазов и полипозного пансинусита.

Заключение. Установлены корреляции между генотипом и клиническими проявлениями кистозного фиброза у российских детей с мутациями гена CFTR первого класса патогенности.

дети, кистозный фиброз, ген CFTR, новые мутации, секвенирование нового поколения, фенотип, генотип, корреляции

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. — М.: Медпрактика-М; 2014. — 672 с.

2. Farrell P. The prevalence of cystic fibrosis in the European Union. J Cyst Fibros. 2008;7(5):450–453. doi: 10.1016/j.jcf.2008.03.007.

3. Красовский С.А., Черняк А.В., Каширская Н.Ю., и др. Муковисцидоз в России: Создание национального регистра // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2014. — Т. 93. — № 4 — С. 44–55.

4. Каширская Н.Ю., Красовский С.А., Черняк А.В., и др. Динамика продолжительности жизни больных муковисцидозом, проживающих в Москве, и ее связь с получаемой терапией: ретроспективный анализ за 1993–2013 гг. // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14. — № 4 — С. 503–508. doi: 10.15690/vsp.v14.i4.1390.

5. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066–1073. doi: 10.1126/science.2475911.

6. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science. 1989; 245(4922):1073–1080. doi: 10.1126/science.2570460.

7. genet.sickkids.on.ca [Internet]. Cystic Fibrosis Mutation Database [cited 2017 Dec 24]. Available from: www.genet.sickkids. on.ca/cftr.

8. Audrezet MP, Dabricot A, Le Marechal C, Ferec C. Validation of high-resolution DNA melting analysis for mutation scanning of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. J Mol Diagn. 2008;10(5):424–434. doi: 10.2353/jmoldx.2008.080056.

9. Le Marechal C, Audrezet MP, Quere I, et al. Complete and rapid scanning of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene by denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC): major inplications for genetics counseling. Hum Genet. 2001;108(4):290–298. doi: 10.1007/s004390100490.

10. Galvin P, Clarke L, Harvey S, Amaral M. Microarray analysis in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2004;3(2):29–33. doi: 10.1016/j.jcf.2004.05.006.

11. Баранов А.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., и др. Проблемы диагностики муковисцидоза и пути их решения в России / Педиатрическая фармакология. — 2014. — Т. 11. — № 6 — С. 16–23. doi: 10.15690/pf.v11i6.1211.

12. Lucarelli M, Narzi L, Piergentili R, et al. A 96-well formatted method for exon and exon/intron boundary full sequencing of the CFTR gene. Anal Biochem. 2006;353(2):226–235. doi: 10.1016/j.ab.2006.03.022.

13. A new targeted CFTR mutation panel based on next-generation sequencing technology. J Mol Diagn. 2017;19(5):788–800. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.06.002.

14. Schrijver I, Rappahahn K, Pique L, et al. Multiplex ligationdependent probe amplification identification of whole exon and single nucleotide deletions in the CFTR gene of Hispanic individuals with cystic fibrosis. J Mol Diagn. 2008;10(4):368–375. doi: 10.2353/jmoldx.2008.080004.

15. Mehdizadeh Hakkak A, Keramatipour M, Talebi S, et al. Analysis of CFTR gene mutations in children with cystic fibrosis, first report from North-East of Iran. Iran J Basic Med Sci. 2013;16(8):918–921.

16. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год / Под ред. Е.И. Кондратьевой, С.А. Красовского, А.Ю. Воронковой, и др. — М.: Медпрактика-М; 2016. — 72 с.

17. Gurwitz D, Corey M, Francis PW. Perspectives in cystic fibrosis. Pediatr Clin North Am. 1979;26(3):603–615. doi: 10.1016/S00313955(16)33752-X.

18. Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet. 2003;67(Pt 5):471–485. doi: 10.1046/j.1469-1809.2003.00028.x.

19. Green DM, McDougal KE, Blackman SM, et al. Mutations that permit residual CFTR function delay acquisition of multiple respiratory pathogens in CF patients. Respir Res. 2010;11:140. doi: 10.1186/1465-9921-11-140.

20. Bombieri C, Seia M, Castellani C. Genotypes and phenotypes in cystic fibrosis and cystic fibrosis transmembrane regulator-related disorders. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36(2):180–193. doi: 10.1055/s-0035-1547318.

21. Cutting GR. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat Rev Genet. 2015;16(1):45–56. doi: 10.1038/nrg3849.

22. Elborn JS. Personalised medicine for cystic fibrosis: treating the basic defect. Eur Respir Rev. 2013;22(127):3–5. doi: 10.1183/09059180.00008112.

23. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut. 2006;55(3):403–408. doi: 10.1136/gut.2005.069153.

24. hgmd.cf.ac.uk [Internet]. HGMD® Professional 2017.4. [cited 2018 Feb 20]. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php.

25. Одинокова О.Н. Расширенный поиск мутаций гена CFTR в выборке больных муковисцидозом из Сибирского региона. / VII ежегодная Северо-Западная с международным участием научно-практическая конференция по муковисцидозу «Практика лечения муковисцидоза»; Май 27–28, 2016; Санкт-Петербург. Доступно по: http://ostrovaru.com/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BC%D0%BC%D1%8B/2015/01/08/%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B8%D0%B8%D0%B8-%D1%81%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%BD%D0%B0%D1%80%D1%8B/. Ссылка активна на 12.02.2018.

26. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2002; 1(2):51–75. doi: 10.1016/S1569-1993(02)00032-2.

27. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30.

28. Кондратьева Е.И., Шерман В.Д., Амелина Е.Л., и др. Клинико-генетическая характеристика и исходы мекониевого илеуса при муковисцидозе // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2016. — Т. 61. — № 6 — С. 77–81. doi: 10.21508/1027-4065-2016-61-6-77-81.