Инфантильная форма гипофосфатазии: клинический случай

Обоснование. Гипофосфатазия — редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом изофермента тканенеспецифичной щелочной фосфатазы, проявляется нарушением минерализации костей и зубов, электролитными и дыхательными нарушениями, судорожным синдромом, задержкой физического развития, нефрокальцинозом. Редкость заболевания, полиморфизм клинических проявлений, неспецифичность жалоб являются причиной поздней диагностики гипофосфатазии. Для лечения тяжелых форм заболевания применяется ферментозаместительная терапия рекомбинантной щелочной фосфатазой — асфотазой альфа.

Описание клинического случая. Девочка, возраст 1 год 4 мес, госпитализирована в плановом порядке с жалобами на задержку физического и психомоторного развития, деформацию нижних конечностей, грудной клетки, нарушение походки, выпадение зубов, с диагнозом «белково-калорийная недостаточность». Отмечены рахитоподобные изменения скелета, миопатический синдром, раннее выпадение неизмененных зубов, гепатомегалия. Выявлена сниженная активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови (33 Ед/л; норма 156–369 Ед/л). Диагностирована инфантильная форма гипофосфатазии. При молекулярногенетическом исследовании в гене ALPL обнаружены патогенные варианты c.526G>A (p.Ala176Thr) и c.1375G>A (p/Val459Met) в компаунд-гетерозиготном состоянии, подтвердившие диагноз. В возрасте 1 года 10 мес была начата терапия асфотазой альфа в дозировке 2 мг/кг массы тела подкожно 3 раза в неделю. За 6 мес терапии наблюдали значительное увеличение активности щелочной фосфатазы (максимально 4400 Ед/л), массы тела (+2 кг), роста (+6 см), уменьшение выраженности костных деформаций, восстановление мышечного тонуса, нормализацию походки, повышение толерантности к физическим нагрузкам. Введение препарата переносила удовлетворительно. Редко в месте инъекции отмечали появление гиперемии до 4 см в диаметре с умеренным уплотнением, которая самостоятельно разрешалась в течение 2–3 сут.

Заключение. Пациентам с рахитоподобными заболеваниями с низкой активностью щелочной фосфатазы необходима генетическая диагностика для подтверждения гипофосфатазии. Своевременная диагностика и назначение ферментозаместительной терапии может существенно улучшить качество жизни детей с гипофосфатазией.

1. Whyte MP. Hypophosphatasia — aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(4):233–246. doi: 10.1038/nrendo.2016.

2. Whyte MP. Hypophosphatasia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Vol. 4. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001. Рр. 5313–5329.

3. Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, et al. Hypophosphatasia: validation and expansion of the clinical nosology for children from 25 years experience with 173 pediatric patients. Bone. 2015; 75:229–239. doi: 10.1016/j.bone.2015.02.022.

4. Shohat M, Rimoin DL, Gruber HE, Lachman RS. Perinatal lethal hypophosphatasia; clinical, radiologic and morphologic findings. Pediatr Radiol. 1991;21(6):421–427. doi: 10.1007/bf02026677.

5. Silver MM, Vilos GA, Milne KJ. Pulmonary hypoplasia in neonatal hypophosphatasia. Pediatr Pathol. 1988;8(5):483–493. doi: 10.3109/15513818809022304.

6. Fallon MD, Fallon MD, Teitelbaum SL, et al. Hypophosphatasia: clinicopathologic comparison of the infantile, childhood, and adult forms. Medicine (Baltimore). 1984;63(1):12–24.

7. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990;65(1):130–131. doi: 10.1136/adc.65.1.130.

8. Whyte MP, Teitelbaum SL, Murphy WA, et al. Adult hypophosphatasia: clinical, laboratory, and genetic investigation of a large kindred with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1979;58(5):329–347.

9. Khandwala HM, Mumm S, Whyte MP. Low serum alkaline phosphatase activity and pathologic fracture: case report and brief review of hypophosphatasia diagnosed in adulthood. Endocr Pract. 2006;12(6):676–681. doi: 10.4158/EP.12.6.676.

10. Coe JD, Murphy WA, Whyte MP. Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia. J Bone Joint Surg Am. 1986;68(7):981–990.

11. Sobel EH., Clark LC, Fox RP, Robinow M. Rickets, deficiency of alkaline phosphatase activity and premature loss of teeth in childhood. Pediatrics. 1953;11(4):309–322.

12. Lundgren T, Westphal O, Bolme P, et al. Retrospective study of children with hypophosphatasia with reference to dental changes. Scand J Dent Res. 1991;99(5):357–364. doi: 10.1111/j.16000722.1991.tb01041.x.

13. Henthorn PS. Whyte MP. Missense mutations of the tissuenonspecific alkaline phosphatase gene in hypophosphatasia. Clin Chem. 1992;38(12):2501–2505.

14. Whyte MP. Hypophosphatasia. In: JP Bilezikian, LG Raisz, TJ Martin, 3rd ed. Principles of Bone Biology. Cambridge, MA, USA: Academic Press; 2008. Рp. 1573–1598.

15. Kozlowski K, Sutcliffe J, Barylak A, et al. Hypophosphatasia. Review of 24 cases. Pediatr Radiol. 1976;5(2):103–317. doi: 10.1007/bf00975316.

16. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K, et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):334–342. doi: 10.1210/jc.2015-3462.

17. Kishnani PS, Rockman-Greenberg C, Rauch F, et al. Fiveyear efficacy and safety of asfotase alfa therapy for adults and adolescents with hypophosphatasia. Bone. 2019;121:149–162. doi: 10.1016/j.bone.2018.12.011.

18. Hogler W, Langman C, Gomes da Silva H, et al. Diagnostic delay is common among patients with hypophosphatasia: initial findings from a longitudinal, prospective, global registry. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):80. doi: 10.1186/s12891-019-2420-8.

19. Lee JY, So TY, Thackray J. A review on vitamin d deficiency treatment in pediatric patients. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013; 18(4):277–291. doi: 10.5863/1551-6776-18.4.277.

20. Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. Horm Res Paediatr. 2016;85(2):83–106. doi: 10.1159/000443136.

21. Maman E, Borderie D, Roux C, Briot K. Absence of recognition of low alkaline phosphatase level in a tertiary care hospital. Osteoporos Int. 2016;27(3):1251–1254. doi: 10.1007/s00198-015-3346-0.

22. Deeb A, Elfatih A. Could alerting physicians for low alkaline phosphatase levels be helpful in early diagnosis of hypophosphatasia? J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018;10(1):19–24. doi: 10.4274/jcrpe.4426.

23. Gennero I, Conte-Auriol F, Salles JP. Laboratory diagnosis of hypophosphatasia. Arch Pediatr. 2017;24(5S2):5S57–5S60. doi: 10.1016/S0929-693X(18)30015-0.

24. Scriver CR, Cameron D. Pseudohypophosphatasia. N Engl J Med. 1969;281(11):604–606. doi: 10.1056/NEJM196909112811107.

25. Hofmann CE, Harmatz P, Vockley J, et al.; ENB-010-10 Study Group. Efficacy and safety of asfotase alfa in infants and young children with hypophosphatasia: a phase 2 open-label study. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2735–2747. doi: 10.1210/jc.2018-02335.

26. Michigami T, Tachikawa K, Yamazaki M, et al. Hypophosphata sia in Japan: ALPL mutation analysis in 98 unrelated patients. Calcif Tissue Int. 2019. doi: 10.1007/s00223-019-00626-w.