Особенности клеточного иммунитета у детей с врожденным ихтиозом и их роль в стратегии патогенетической терапии заболевания

Обоснование. Врожденные ихтиозы (ВИ) представляют собой гетерогенную клинико-этиологическую группу генодерматозов. Характерными клиническими симптомами заболевания, вне зависимости от форм, являются генерализованные эритродермия и шелушение, зуд, гиперкератоз, грубые структурные и функциональные нарушения эпидермального барьера, функций других органов и систем. Больные имеют чрезвычайно низкое качество жизни вследствие изменения внешнего вида, дискомфорта и постоянных симптомов заболевания. До настоящего времени не существует эффективных методов лечения ихтиоза, и научный поиск новых методов терапии является актуальной проблемой педиатрии и дерматологии детского возраста.

Цель исследования — изучение состояния клеточного иммунитета у больных с ВИ с помощью оценки субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови. Было проведено исследование по изучению содержания основных и малых субпопуляций лимфоцитов у 86 пациентов с установленным диагнозом ВИ в возрасте от 1 мес до 18 лет. Диагноз был выставлен на основании клинических данных и результатов молекулярно-генетической диагностики. Проведен сравнительный анализ иммунологических показателей крови детей с ВИ и показателей пациентов с другими иммуноопосредованными хроническими дерматозами: атопическим дерматитом (АтД; n = 68) и вульгарным псориазом (n = 55).

Методы. Содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов (Th), цитотоксических Т-лимфоцитов (Tc), В-лимфоцитов, NK-клеток, регуляторных Т-клеток (Treg), активированных Т-хелперов (Thact), Th17-лимфоцитов в периферической крови изучено методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител. Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 10.0. Различия между группами оценены непараметрическим критерием Манна – Уитни, значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты. Выявлено значимое повышенное содержание активированных T-хелперов в периферической крови у пациентов с ВИ и псориазом по сравнению с показателями детей с АтД (p < 0,001), а также повышенное содержание B-лимфоцитов и Treg в группе детей с ВИ (р < 0,05).

Заключение. У детей с ВИ выявлены особенности клеточного иммунитета в виде патологической активации Th-лимфоцитов, нарушения терминальной дифференцировки наивных CD4+-клеток в сторону переключения на Thact, Treg, Th17-лимфоциты и их пролиферации. Сравнительный анализ вышеописанных иммунологических показателей у детей с ВИ, псориазом и АтД продемонстрировал сопоставимые результаты повышенного содержания Thact-лимфоцитов у больных в группах ВИ и псориаза. Полученные результаты открывают возможности применения иммунобиологических препаратов таргетной терапии псориаза в новой стратегии терапии детей с ВИ.

1. Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. J Am Acad Dermatol. 2010;63(4):607–641. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.11.020

2. Richard G. Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis. 2001 Jan 10 [Updated 2023 Apr 20]. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1420. Accessed on October 19, 2023.

3. Мурашкин Н.Н., Аветисян К.О., Иванов Р.А., Макарова C.Г. Врожденный ихтиоз: клинико-генетические характеристики заболевания // Вопросы современной педиатрии. — 2022. — Т. 21. — № 5. — С. 362–377. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v21i5.2459

4. Sun Q, Burgren NM, Cheraghlou S, et al. The Genomic and Phenotypic Landscape of Ichthyosis: An Analysis of 1000 Kindreds. JAMA Dermatol. 2022;158(1):16–25. doi: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2021.4242

5. Ихтиоз у детей: клинические рекомендации. — Союз педиатров России; 2016. — С. 6.

6. Lee AY. Molecular Mechanism of Epidermal Barrier Dysfunction as Primary Abnormalities. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1194. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21041194

7. Malik K, He H, Huynh TN, et al. Ichthyosis molecular fingerprinting shows profound TH17 skewing and a unique barrier genomic signature. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(2):604–618. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.03.021

8. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учебное пособие. — М.: ИндексМед Медиа; 2020. — С. 31.

9. Czarnowicki T, He H, Leonard A, et al. The Major Orphan Forms of Ichthyosis Are Characterized by Systemic T-Cell Activation and Th-17/Tc-17/Th-22/Tc-22 Polarization in Blood. J Invest Dermatol. 2018;138(10):2157–2167. doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2018.03.1523

10. Paller AS, Renert-Yuval Y, Suprun M, et al. An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):152–165. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.019

11. Mazereeuw-Hautier J, Vahlquist A, Traupe H, et al. Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part one. Br J Dermatol. 2019;180(2):272–281. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.17203

12. Mazereeuw-Hautier J, Hernández-Martín A, O’Toole EA, et al. Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part two. Br J Dermatol. 2019;180(3):484–495. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.16882

13. Youssefian L, Vahidnezhad H, Saeidian AH, et al. Autosomal recessive congenital ichthyosis: Genomic landscape and phenotypic spectrum in a cohort of 125 consanguineous families. Hum Mutat. 2019;40(3):288–298. doi: https://doi.org/10.1002/humu.23695

14. Sabat R, Wolk K, Loyal L, et al. T cell pathology in skin inflammation. Semin Immunopathol. 2019;41(3):359–377. doi: https://doi.org/10.1007/s00281-019-00742-7

15. Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Курбатова О.В. и др. Содержание субпопуляций CD4+T-клеток в прогнозе эффективности биологической терапии псориаза у детей // Медицинская иммунология. — 2023. — Т. 25. — № 5. — С. 1071–1078. — doi: https://doi.org/10.15789/1563-0625-COC-2704

16. Mansouri Y, Guttman-Yassky E. Immune Pathways in Atopic Dermatitis, and Definition of Biomarkers through Broad and Targeted Therapeutics. J Clin Med. 2015;4(5):858–873. doi: https://doi.org/10.3390/jcm4050858

17. Мурашкин Н.Н., Опрятин Л.А., Епишев Р.В. и др. Новая эра в лечении атопического дерматита: результаты длительного применения дупилумаба // Вопросы современной педиатрии. — 2021. — Т. 20. — № 5. — С. 390–395. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v20i5.2312

18. Купцова Д.Г., Петричук С.В., Мурашкин Н.Н. и др. Ранние предикторы эффективности биологической терапии псориаза у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2023. — № 1. — С. 49–52. — doi: https://doi.org/10.53529/2500-11752023-1-49-52

19. Tausend W, Downing C, Tyring S. Systematic review of interleukin-12, interleukin-17, and interleukin-23 pathway inhibitors for the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: ustekinumab, briakinumab, tildrakizumab, guselkumab, secukinumab, ixekizumab, and brodalumab. J Cutan Med Surg. 2014;18(3):156–169. doi: https://doi.org/10.2310/7750.2013.13125

20. Menter A, Strober BE, Kaplan DH, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2019;80(4):1029–1072. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.11.057

21. Wollenberg A, Thomsen SF, Lacour JP, et al. Targeting immunoglobulin E in atopic dermatitis: A review of the existing evidence. World Allergy Organ J. 2021;14(3):100519. doi: https://doi.org/10.1016/j.waojou.2021.100519

22. Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelinesdupilumab for children and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy. 2021;76(4):988–1009. doi: https://doi.org/10.1111/all.14690

23. Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy. 2020;75(1):54–62. doi: https://doi.org/10.1111/all.13954

24. Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, Sabat R. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis. Lancet. 2021;397(10275):754–766. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00184-7

25. Briot A, Deraison C, Lacroix M, et al. Kallikrein 5 induces atopic dermatitis-like lesions through PAR2-mediated thymic stromal lymphopoietin expression in Netherton syndrome. J Exp Med. 2009;206(5):1135–1147. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20082242

26. Reche PA, Soumelis V, Gorman DM, et al. Human thymic stromal lymphopoietin preferentially stimulates myeloid cells. J Immunol. 2001;167(1):336–343. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.167.1.336

27. Fontao L, Laffitte E, Briot A, et al. Infliximab infusions for Netherton syndrome: sustained clinical improvement correlates with a reduction of thymic stromal lymphopoietin levels in the skin. J Invest Dermatol. 2011;131(9):1947–1950. doi: https://doi.org/10.1038/jid.2011.124

28. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учебное пособие. — М.: ИндексМед Медиа; 2020. — С. 117–120.

29. Eränkö E, Ilander M, Tuomiranta M, et al. Immune cell phenotype and functional defects in Netherton syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):213. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-018-0956-6

30. Hannula-Jouppi K, Laasanen SL, Ilander M, et al. Intrafamily and Interfamilial Phenotype Variation and Immature Immunity in Patients With Netherton Syndrome and Finnish SPINK5 Founder Mutation. JAMA Dermatol. 2016;152(4):435–442. doi: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2015.5827

31. Paller AS. Profiling Immune Expression to Consider Repurposing Therapeutics for the Ichthyoses. J Invest Dermatol. 2019;139(3): 535–540. doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2018.08.027

32. Paller AS, Czarnowicki T, Renert-Yuval Y, et al. The spectrum of manifestations in desmoplakin gene (DSP) spectrin repeat 6 domain mutations: Immunophenotyping and response to ustekinumab. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):498–505.e2. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.10.026

33. Luchsinger I, Knöpfel N, Theiler M, et al. Secukinumab Therapy for Netherton Syndrome. JAMA Dermatol. 2020;156(8):907–911. doi: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1019

34. Yogarajah J, Gouveia C, Iype J, et al. Efficacy and safety of secukinumab for the treatment of severe ABCA12 deficiencyrelated ichthyosis in a child. Skin Health Dis. 2021;1(2):e25. doi: https://doi.org/10.1002/ski2.25