Результаты комбинированной патогенетической терапии при синдроме Нетертона: клинический случай

Обоснование. Синдром Нетертона — тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежат не только генетически детерминированное нарушение кератинизации, но и дисрегуляция иммунной системы.

Описание клинического случая. Мальчик К., 9 лет, с диагнозом «атопический дерматит тяжелого течения», у которого в ходе обследований был выявлен синдром Нетертона. В связи с наличием выраженных явлений поливалентной сенсибилизации и клинических признаков аллергического процесса назначен дупилумаб. На фоне данной терапии отмечалось волнообразное течение заболевания. На 7-м мес лечения у пациента развилось выраженное обострение в виде генерализованной пустулезной сыпи. Опираясь на данные зарубежной литературы патогенетического лечения синдрома Нетертона ингибитором интерлейкина (IL) 17, пациенту инициировали терапию препаратом секукинумаб, на фоне которой отмечалась положительная динамика. В настоящее время пациент получает комбинированную терапию ингибиторами IL-17 и IL-4/13 с выраженным положительным эффектом.

Заключение. Генно-инженерные биологические препараты, направленные как на ось Th17, так и на Th2, показывают свою эффективность при синдроме Нетертона.

1. Barbati F, Giovannini M, Oranges T, et al. Netherton Syndrome in Children: Management and Future Perspectives. Front Pediatr. 2021;9:645259. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.645259

2. Shi ZR, Xu M, Tan GZ, et al. A case of Netherton syndrome with mutation in SPINK5 and FLG. Eur J Dermatol. 2017;27(5):536–537. doi: https://doi.org/10.1684/ejd.2017.3078

3. Petrova E, Hovnanian A. Advances in understanding of Netherton syndrome and therapeutic implications. Expert Opin Orphan Drugs. 2020;8(11):455–487. doi: https://doi.org/10.1080/21678707.2020.1857724

4. Paller AS, Renert-Yuval Y, Suprun M, et al. An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):152–165. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.019

5. Akiyama M. Understanding immune profiles in ichthyosis may lead to novel therapeutic targets. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(4):1210–1212. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.02.010

6. Malik K, He H, Huynh TN, et al. Ichthyosis molecular fingerprinting shows profound T(H)17 skewing and a unique barrier genomic signature. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(2):604–618. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.03.021

7. Barbieux C, Bonnet des Claustres M, Fahrner M, et al. Netherton syndrome subtypes share IL-17/IL-36 signature with distinct IFN and allergic responses. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(4): 1358–1372. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.08.024

8. Mazereeuw-Hautier J, Hernández-Martín A, O’Toole EA, et al, Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part two. Br J Dermatol. 2019;180(3):484–495. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.16882

9. Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, et al. Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(3):536–543. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.06.009

10. Pontone M, Giovannini M, Filippeschi C, et al. Biological treatments for pediatric Netherton syndrome. Front Pediatr. 2022; 10:1074243. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2022.1074243

11. Sübmuth K, Traupe H, Loser K, et al. Response to dupilumab in two children with netherton syndrome: improvement of pruritus and scaling. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):e152-e155. doi: https://doi.org/10.1111/jdv.16883

12. Murase C, Takeichi T, Taki T, et al. Successful dupilumab treatment for ichthyotic and atopic features of netherton syndrome. J Dermatol Sci. 2021;102(2):126–129. doi: https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2021.03.003

13. Luchsinger I, Knöpfel N, Theiler M, et al. Secukinumab therapy for netherton syndrome. JAMA Dermatol. 2020;156(8):907–911. doi: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1019

14. Blanchard SK, Prose NS. Successful use of secukinumab in netherton syndrome. JAAD Case Rep. 2020;6(6):577–578. doi: https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2020.04.025

15. Herz-Ruelas ME, Chavez-Alvarez S, Garza-Chapa JI, et al. Netherton Syndrome: Case Report and Review of the Literature. Skin Appendage Disord. 2021;7(5):346–350. doi: https://doi.org/10.1159/000514699

16. Zingkou E, Pampalakis G, Sotiropoulou G. Cathelicidin represents a new target for manipulation of skin inflammation in Netherton syndrome. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 10;1866(10):165831. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165831

17. Hovnanian A. Netherton syndrome: skin inflammation and allergy by loss of protease inhibition. Cell Tissue Res. 2013;351(2): 289–300. doi: https://doi.org/10.1007/s00441-013-1558-1

18. Small AM, Cordoro KM. Netherton Syndrome Mimicking Pustular Psoriasis: Clinical Implications and Response to Intravenous Immunoglobulin. Pediatr Dermatol. 2016;33(3):e222–e223. doi: https://doi.org/10.1111/pde.12856

19. Johnston A, Xing X, Wolterink L, et al. IL-1 and IL-36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(1):109–120. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.08.056

20. Pfaff CM, Marquardt Y, Fietkau K, et al. The psoriasis-associated IL-17A induces and cooperates with IL-36 cytokines to control keratinocyte differentiation and function. Sci Rep. 2017;7(1):15631. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-017-15892-7

21. Fukaura R, Akiyama M. Targeting IL-36 in Inflammatory Skin Diseases. BioDrugs. 2023;37(3):279–293. doi: https://doi.org/10.1007/s40259-023-00587-5

22. Swindell WR, Beamer MA, Sarkar MK, et al. RNA-Seq analysis of IL-1B and IL-36 responses in epidermal keratinocytes identifies a shared MyD88-dependent gene signature. Front Immunol. 2018;9:80. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00080

23. Müller A, Hennig A, Lorscheid S, et al. IkBz is a key transcriptional regulator of IL-36–driven psoriasis-related gene expression in keratinocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(40): 10088–10093. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1801377115

24. Bakker DS, van der Wal MM, Heeb LEM, et al. Early and long-term effects of dupilumab treatment on circulating T-cell functions in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2021;141(8):1943e53.e13. doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2021.01.022

25. Grolleau C, Calugareanu A, Demouche S, et al. IL-4/IL-13 Inhibitors for Atopic Dermatitis Induce Psoriatic Rash Transcriptionally Close to Pustular Psoriasis. J Invest Dermatol. 2023;143(5): 711–721.e7. doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2022.10.015

26. Impellizzieri D, Ridder F, Raeber ME, et al. IL-4 receptor engagement in human neutrophils impairs their migration and extracellular trap formation. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):267–279.e4. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.01.042

27. Onderdijk AJ, Baerveldt EM, Kurek D, et al. IL-4 downregulates IL-1b and IL-6 and induces GATA3 in psoriatic epidermal cells: route of action of a Th2 cytokine. J Immunol. 2015;195(4):1744–1752. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401740

28. Foster AM, Baliwag J, Chen CS, et al. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin. J Immunol. 2014;192(12):6053–6061. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301481