Анализ эффективности терапии при поздней диагностике синдрома Альпорта у ребенка: клинический случай

Обоснование. Синдром Альпорта — системное, наследственное, прогрессирующее заболевание, характеризующееся ультраструктурными изменениями гломерулярной базальной мембраны, вызванными патогенными вариантами генов коллагена IV. Применение с целью нефропротекции ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эффективно на стадии микрогематурии и/или альбуминурии. Тактика лечения при развитии нефротического синдрома у таких больных остается предметом дискуссии. Описание клинического случая. У пациента в период новорожденности выявлена протеинурия, в месячном возрасте — гематурия. В возрасте 6 лет диагностирован наследственный нефрит, назначен иАПФ, но протеинурия продолжила нарастать. В возрасте 8,5 лет диагноз подтвержден результатами пункционной нефробиопсии — установлены коллагенопатия, тип IV, фокально-сегментарный гломерулосклероз. Кроме того, диагностированы хроническая двусторонняя нейросенсорная тугоухость и двусторонний миопический астигматизм. Дополнительно назначен циклоспорин А (125 мг/сут). Через 14 мес лечения отмечено повышение концентрации в крови цистатина С, мочевины, мочевой кислоты, холестерина. При снижении дозы циклоспорина А до 100 мг/сут концентрации указанных показателей снизились, но вместе с тем отмечено увеличение протеинурии. В возрасте 10 лет 2 мес с целью усиления нефропротективной терапии назначен блокатор рецепторов ангиотензина II (кандесартан 8 мг/сут). В возрасте 11 лет выполнено повторное повышение дозы иммунодепрессанта, что привело к снижению расчетной скорости клубочковой фильтрации, увеличению концентрации в крови креатинина, цистатина С, мочевины, холестерина, мочевой кислоты и калия. Изменения расценены как циклоспоринозависимость. Доза циклоспорина А снижена до 125 мг/сут, а с 14-летнего возраста — до 100 мг/сут. При наблюдении пациента до возраста 15,5 лет отмечено прогрессирование хронической болезни почек. Заключение. Нефропротективное лечение ребенка с синдромом Альпорта, начатое после развития нефротического синдрома, не остановило прогрессирования хронической болезни почек. Добавление к лечению циклоспорина А в относительно высокой дозе снижало протеинурию, но привело к появлению признаков нефротоксичности и циклоспоринозависимости.

1. Игнатова М.С., Длин В.В. Наследственные заболевания почек, протекающие с гематурией // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2014. — Т. 59. — № 3. — С. 82–90.

2. Levy M, Feingold J. Estimating prevalence in single-gene kidney diseases progressing to renal failure. Kidney Int. 2000;58(3):925–943. doi: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

3. Pajari H, Kääriäinen H, Muhonen T, Koskimies O. Alport’s syndrome in 78 patients: epidemiological and clinical study. Acta Paediatr. 1996;85(11):1300–1306. doi: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb13915.x

4. Игнатова М.С., Лебеденкова М.В., Длин В.В. и др. Хронические болезни почек: точка зрения педиатра // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. — Т. 53. — № 6. — С. 4–10.

5. Heidet L, Arrondel C, Forestier L, et al. Structure of the human type IV collagen gene COL4A3 and mutations in autosomal Alport syndrome. J Am Soc Nephrol. 2001;12(1):97–106. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.V12197

6. Boye E, Mollet G, Forestier L, et al. Determination of the genomic structure of the COL4A4 gene and of novel mutations causing autosomal recessive Alport syndrome. Am J Hum Genet. 1998;63(5):1329–1340. doi: https://doi.org/10.1086/302106

7. Knebelmann B, Breillat C, Forestier L, et al. Spectrum of mutations in the COL4A5 collagen gene in X-linked Alport syndrome. Am J Hum Genet. 1996;59(6):1221–1232.

8. Savige J, Sheth S, Leys A, et al. Ocular features in Alport syndrome: pathogenesis and clinical significance. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(4):703–709. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.10581014

9. Kashtan CE. Alport Syndrome: Achieving Early Diagnosis and Treatment. Am J Kidney Dis. 2021;77(2):272–279. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.03.026

10. Gregorio V, Caparali EB, Shojaei F, et al. Alport Syndrome: Clinical Spectrum and Therapeutic Advances. Review. Kidney Med. 2023;5(5):100631. doi: https://doi.org/10.1016/j.xkme.2023.100631

11. Аксенова М.Е., Конькова Н.Е., Тутельман К.М. Уровень артериального давления и прогрессирование патологии почек у детей с Х-сцепленным синдромом Альпорта // Нефрология. — 2020. — Т. 24. — № 6. — С. 78–84. — doi: https://doi.org/10.36485/1561-6274-2020-24-6-78-84

12. Gross O, Licht C, Anders HJ, et al. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int. 2012;81(5):494–501. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2011.407

13. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial with open-arm comparison indicates safety and efficacy of nephroprotective therapy with ramipril in children with Alport’s syndrome. Kidney Int. 2020;97(6):1275–1286. doi: https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.015

14. Kashtan CE, Gross O. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults — an update for 2020. Pediatr Nephrol. 2021;36(3):711–719. doi: https://doi.org/10.1007/s00467-020-04819-6

15. Mastrangelo A, Brambilla M, Romano G, et al. Single, Double and Triple Blockade of RAAS in Alport Syndrome: Different Tools to Freeze the Evolution of the Disease. J Clin Med. 2021;10(21):4946. doi: https://doi.org/10.3390/jcm10214946

16. Callis L, Vila A, Carrera M, Nieto J. Long-term effects of cyclosporine A in Alport’s syndrome. Kidney Int. 1999;55(3):1051–1056. doi: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.1999.0550031051.x

17. Massella L, Muda AO, Legato A, et al. Cyclosporine A treatment in patients with Alport syndrome: a single-center experience. Pediatr Nephrol. 2010;25(7):1269–1275. doi: https://doi.org/10.1007/s00467-010-1484-3

18. Sugimoto K, Fujita S, Miyazawa T, et al. Cyclosporin A may cause injury to undifferentiated glomeruli persisting in patients with Alport syndrome. Clin Exp Nephrol. 2014;18(3):492–498. doi: https://doi.org/10.1007/s10157-013-0836-2

19. Charbit M, Gubler MC, Dechaux M, et al. Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2007;22(1):57–63. doi: https://doi.org/10.1007/s00467-006-0227-y

20. Хроническая болезнь почек (у детей): клинические рекомендации. — М.; 2022. — 129 с.

21. Гематурия у детей: клинические рекомендации. — М.; 2016. — 30 с.

22. Savige J, Gregory M, Gross O, et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):364–375. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2012020148J

23. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Alport Syndrome Classification and Management. Kidney Med. 2020;2(5):639–649. doi: https://doi.org/10.1016/j.xkme.2020.05.014

24. Грознова О.С., Длин В.В., Шагам Л.И. и др. Гендерные особенности клинических проявлений и поражения сердечно-сосудистой системы при Х-сцепленном варианте синдрома Альпорта // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2016. — Т. 61. — № 3. — С. 76–80. — doi: https://doi.org/10.21508/1027–4065–2016–61–3–76–80

25. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2018. — Т. 13. — № 1.2. — С. 137–209. — doi: https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13037

26. Аксенова М.Е. Синдром Альпорта: современные представления // Нефрология. — 2021. — Т. 25. — № 3. — С. 75–83. — doi: https://doi.org/10.36485/1561-6274-2021-25-3-75-83

27. Boeckhaus J, Strenzke N, Storz C, et al. Characterization of Sensorineural Hearing Loss in Children with Alport Syndrome. Life (Basel). 2020;10(12):360. doi: https://doi.org/10.3390/life10120360

28. Nishiori H, Sakata T, Makino SI, et al. Alport syndrome: A case study of chronic type A aortic dissection. J Card Surg. 2022;37(7):2134–2137. doi: https://doi.org/10.1111/jocs.16496

29. Kamiar A, Alitter Q, Capcha JMC, et al. Ascending aortic aneurysm and histopathology in Alport syndrome: a case report. BMC Nephrol. 2023;24(1):300. doi: https://doi.org/10.1186/s12882-023-03345-5

30. Alport Syndrome Collaborative Group; National Clinical Research Center of Kidney Diseases; Rare Diseases Branch of Beijing Medical Association. Expert consensus on the diagnosis and treatment of Alport syndrome (version 2023). Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2023;103(20):1507–1525. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112137-20230203-00161

31. Gross O, Perin L, Deltas C. Alport syndrome from bench to bedside: the potential of current treatment beyond RAAS blockade and the horizon of future therapies. Nephrol Dial Transplant. 2014;29 (Suppl 4):iv124–iv130. doi: https://doi.org/10.1093/ndt/gfu028

32. Guney I, Selcuk NY, Altintepe L, et al. Antifibrotic effects of aldosterone receptor blocker (spironolactone) in patients with chronic kidney disease. Ren Fail. 2009;31(9):779–784. doi: https://doi.org/10.3109/08860220903150312

33. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, et al. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney Int. 2018;93(5):1045–1051. doi: https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.12.018

34. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3(9): 486–492. doi: https://doi.org/10.1038/ncpneph0575

35. Sato A, Saruta T. Aldosterone breakthrough during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Am J Hypertens. 2003;16(9 Pt 1):781–788. doi: https://doi.org/10.1016/s0895-7061(03)00913-0

36. Нефротический синдром у детей: клинические рекомендации. — М.; 2016. — 31 с.

37. Никитин А.В. Механизмы нефротоксического действия иммунодепрессантов — ингибиторов калицинейрина // Антибиотики и химиотерапия. — 2014. — Т. 59. — № 1-2. — С. 44–47.