Синдром Протея: описание двух клинических случаев

Обоснование. Синдром Протея — чрезвычайно редкое врожденное мультисистемное заболевание с высокой вариабельностью клинических проявлений. Частота встречаемости неизвестна, в мировой литературе описано не более 200 случаев. Синдром является классическим примером соматического мозаицизма, что лежит в основе разработки таргетных препаратов для его лечения. Описание клинического случая. В данной статье приводится описание двух клинических наблюдений с соматическими вариантами нуклеотидной последовательности в гене AKT1 в мозаичной форме, выявленными методом NGS. В одном случае был назначен таргетный препарат из группы mTOR-ингибиторов. Заключение. Описание фенотипических особенностей пациентов с синдромом Протея является крайне важным ввиду редкости патологии. Повышение осведомленности врачей-клиницистов о данном заболевании необходимо для формирования плана динамического наблюдения с учетом жизнеугрожающих проявлений (риск развития злокачественных новообразований и тромбоэмболии). Учитывая разработку и активное внедрение в практику таргетной терапии, генетическая верификация синдрома Протея в настоящее время является обязательной, что обусловливает необходимость пересмотра клинических рекомендаций.

1. Biesecker LG, Sapp JC. Proteus Syndrome. 2012 Aug 9 [updated 2023 May 25]. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024.

2. Sapp JC, Hu L, Zhao J, et al. Quantifying survival in patients with Proteus syndrome. Genet Med. 2017;19(12):1376–1379. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2017.65

3. Khaladkar SM, Jhala NA, Krishnani KS, Durgi EC. Proteus Syndrome: A Rare Congenital Disorder. Cureus. 2024;16(5):e60072. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.60072

4. Sideris G, Nikolopoulos T, Sourla A, et al. Sinonasal Neuroendocrine Carcinoma in Adult Proteus Syndrome. Iran J Otorhinolaryngol. 2023;35(131):321–324. doi: https://doi.org/10.22038/IJORL.2023.73128.3472

5. Семячкина А.Н., Новиков П.В., Воинова В.Ю. и др. Синдром Протея у детей: диагностика, лечение и профилактика // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — Т. 52. — № 1. — С. 45–49.

6. Ильина Е.Г., Ершова-Павлова А. А., Бойша А.С. и др. Тяжелая форма синдрома Протея у новорожденного // Медицинская генетика. — 2009. — Т. 8. — № 7. — С. 39–41.

7. Елизарова Т.В., Зрячкин Н.И., Хмилевская С.А. и др. Синдром Протея у ребенка 14 лет 11 месяцев // Альманах клинической медицины. — 2017. — Т. 45. — № 1. — C. 56–61. — doi: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-1-56-61

8. Крючкова Т.А. Клинический случай синдрома Протея у ребенка раннего возраста // Научные результаты биомедицинских исследований. — 2019. — Т. 5. — № 3. — С. 15–23. — doi: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-3-0-3

9. Николаева И.Е., Раянова Р.Р., Яковлева Л.В. Случай гипертрофии миокарда при синдроме Протея // Медицинский вестник Башкортостана. — 2020. — Т. 15. — № 5. — С. 85–88.

10. Александров Т.И., Прохоренко В.М., Чорний С.И., Симонова Е.Н. Лечение пациента с локальным гигантизмом верхней конечности: синдром Протея (случай из практики) // Современные проблемы науки и образования. — 2022. — № 6-1. — doi: https://doi.org/10.17513/spno.32228

11. Стожкова И.В., Пчеленок Е.В., Косяков С.Я. Синдром Протея в практике оториноларинголога: клинический случай // Вестник оториноларингологии. — 2020. — Т. 85. — № 2. — С. 45–48. — doi: https://doi.org/10.17116/otorino20208502145

12. Cohen MM Jr, Hayden PW. A newly recognized hamartomatous syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser. 1979;15(5B):291–296.

13. Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P, et al. The proteus syndrome. Partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections. Eur J Pediatr. 1983;140(1):5–12. doi: https://doi.org/10.1007/BF00661895

14. The “Elephant Man,” Illustrated. South Med Rec. 1887; 17(5):191–193.

15. Tibbles JA, Cohen MM Jr. The Proteus syndrome: the Elephant Man diagnosed. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6548):683–685. doi:https://doi.org/10.1136/bmj.293.6548.683

16. Goodship J, Redfearn A, Milligan D, et al. Transmissionof Proteus syndrome from father to son? J Med Genet. 1991;28(11):781–785. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.28.11.781

17. Cohen MM Jr. Proteus syndrome: clinical evidence for somatic mosaicism and selective review. Am J Med Genet. 1993;47(5): 645–652. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1320470514

18. Zhou XP, Marsh DJ, Hampel H, et al. Germline and germline mosaic PTEN mutations associated with a Proteus-like syndrome of hemihypertrophy, lower limb asymmetry, arteriovenous malformations and lipomatosis. Hum Mol Genet. 2000;9(5): 765–768. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/9.5.765

19. Waite KA, Eng C. Protean PTEN: Form and Function. Am J Hum Genet. 2002;70(4):829–844. doi: https://doi.org/10.1086/340026

20. Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, et al. A Mosaic Activating Mutation in AKT1 Associated with the Proteus Syndrome. N Engl J Med. 2011;365(7):611. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1104017

21. Buser A, Lindhurst MJ, Kondolf HC, et al. Allelic heterogeneity of Proteus syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2020;6(3):a005181. doi: https://doi.org/10.1101/mcs.a005181

22. Mundi PS, Sachdev J, McCourt C, Kalinsky K. AKT in Cancer: New Molecular Insights and Advances in Drug Development. Br J Clin Pharmacol. 2016;82(4):943–956. doi: https://doi.org/10.1111/bcp.13021

23. Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, et al. Pharmacodynamic Study of Miransertib in Individuals with Proteus Syndrome. Am J Hum Genet. 2019;104(3):484–491. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.01.015

24. Biesecker LG, Edwards M, O’Donnell S, et al. Clinical report: one year of treatment of Proteus syndrome with miransertib (ARQ 092). Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2020;6(1):a004549. doi: https://doi.org/10.1101/mcs.a004549

25. Ours CA, Sapp JC, Hodges MB, et al. Case report: five-year experience of AKT inhibition with miransertib (MK-7075) in an individual with Proteus syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7(6):a006134. doi: https://doi.org/10.1101/mcs.a006134

26. Weibel L, Theiler M, Gnannt R, et al. Reduction of Disease Burden With Early Sirolimus Treatment in a Child With Proteus Syndrome. JAMA Dermatol. 2021;157(12):1514–1516. doi: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2021.4305

27. Nguyen D, Turner JT, Olsen C, et al. Cutaneous manifestations of proteus syndrome: correlations with general clinical severity. Arch Dermatol. 2004;140(8):947–953. doi: https://doi.org/10.1001/archderm.140.8.947

28. Sapp JC, Buser A, Burton-Akright J, et al. A dyadic genotypephenotype approach to diagnostic criteria for Proteus syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):565–570. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31744

29. Sachdeva P, Minocha P, Jain R, et al. Proteus Syndrome with Neurological Manifestations: A Rare Presentation. J Pediatr Neurosci. 2017;12(1):109–111. doi: https://doi.org/10.4103/jpn.JPN_139_16

30. Gordon PL, Wilroy RS, Lasater OE, Cohen MM Jr. Neoplasms in Proteus syndrome. Am J Med Genet. 1995;57(1):74–78. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1320570117

31. Slavotinek AM, Vacha SJ, Peters KF, Biesecker LG. Sudden death caused by pulmonary thromboembolism in Proteus syndrome. Clin Genet. 2000;58(5):386–389. doi: https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2000.580509.x

32. Mohammedbhai R, Hassan Miyan AM, Lacombe D. Neonatal Proteus syndrome? Am J Med Genet. 2002;112(2):228–230. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.10650

33. Ram S, Noor AR. Neonatal Proteus syndrome. Am J Med Genet. 1993;47(2):303. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1320470233

34. Abell K, Tolusso L, Smith N, et al. Prenatal diagnosis of Proteus syndrome: Diagnosis of an AKT1 mutation from amniocytes. Birth Defects Res. 2020;112(19):1733–1737. doi: https://doi.org/10.1002/bdr2.1801