Некротизирующий энтероколит: особенности патогенеза и дифференциальная диагностика с воспалительными заболеваниями кишечника у новорожденных

Некротизирующий энтероколит (НЭК) — заболевание, поражающее преимущественно недоношенных новорожденных. В основе патогенеза НЭК лежит развитие воспалительного процесса с поражением слизистой оболочки кишки в условиях колонизации кишечника микрофлорой на фоне незрелости кишечного эпителия и регуляции кровообращения в кишечнике, чрезмерной активации воспалительного ответа. В неонатальном периоде также могут дебютировать воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) с очень ранним началом (ОРН-ВЗК), которые характеризуются тяжелым течением, часто устойчивым к традиционной иммуносупрессивной терапии. В статье рассмотрены особенности патогенеза НЭК и его дифференциальной диагностики с ОРН-ВЗК. Несмотря на некоторые сходства патогенеза, НЭК и ВЗК являются разными заболеваниями. Инфантильные формы ВЗК чаще ассоциированы с моногенными заболеваниями, связанными с первичными иммунодефицитами. ОРН-ВЗК являются хроническими заболеваниями, характеризуются поражением всех слоев кишки, имеют меньшую частоту, чем НЭК; клиническими проявлениями могут являться хроническая диарея, примесь крови в стуле, задержка физического развития, перианальные заболевания, изъязвления в полости рта. Для инфантильной формы ОРН-ВЗК более характерно поражение толстой кишки, для НЭК недоношенных новорожденных — подвздошной кишки. Кишечный микробиом при ОРН-ВЗК также имеет специфические особенности. Представленные в литературе клинические случаи болезни Крона у пациентов, перенесших НЭК в неонатальном периоде, ассоциированы с хирургической стадией НЭК. При оценке риска ВЗК необходимо учитывать особенности перинатального периода (пренатальное воздействие антибактериальной терапии и курения, применение нескольких курсов антибактериальной терапии в течение первого года жизни; искусственное вскармливание)

1. Niño DF, Sodhi CP, Hackam DJ. Necrotizing enterocolitis: new insights into pathogenesis and mechanisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(10):590–600. doi: https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.119

2. Ginglen JG, Butki N. Necrotizing Enterocolitis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

3. Alsaied A, Islam N, Thalib L. Global incidence of Necrotizing Enterocolitis: a systematic review and Meta-analysis. BMC Pediatr. 2020;20(1):344. doi: https://doi.org/10.1186/s12887-020-02231-5

4. Zozaya C, García González I, Avila-Alvarez A, et al. Incidence, Treatment, and Outcome Trends of Necrotizing Enterocolitis in Preterm Infants: A Multicenter Cohort Study. Front Pediatr. 2020;8:188. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2020.00188

5. Ouahed J, Spencer E, Kotlarz D, et al. Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease: A Clinical Approach With a Focus on the Role of Genetics and Underlying Immune Deficiencies. Inflamm Bowel Dis. 2020;26(6):820–842. doi: https://doi.org/10.1093/ibd/izz259.

6. Uhlig HH, Schwerd T, Koletzko S, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2014;147(5):990–1007.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.023

7. Kuenzig ME, Fung SG, Marderfeld L, et al. Twenty-first Century Trends in the Global Epidemiology of Pediatric-Onset Inflammatory Bowel Disease: Systematic Review. Gastroenterology. 2022;162(4):1147–1159.e4. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.12.282

8. Корниенко Е.А. Воспалительные заболевания кишечника у детей. — М.: Прима Принт; 2019.

9. Шапкина О.А., Федулова Э.Н., Лаврова А.Е., Шабунина Е.И. Научно-практические аспекты эпидемиологических исследований воспалительных заболеваний кишечника у детей Приволжского Федерального округа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2016. — Т. 95. — № 6. — С. 50–55.

10. Белоусова Е.А., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И. и др. Клиникодемографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа Национального Регистра // Колопроктология. — 2023. — Т. 22. — № 1. — С. 65–82. — doi: https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-22-1-65-82

11. Cannioto Z, Berti I, Martelossi S, et al. IBD and IBD mimicking enterocolitis in children younger than 2 years of age. Eur J Pediatr. 2009;168(2):149–155. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-008-0721-2

12. Parente P, Pastore M, Grillo F, et al. Very Early Onset-IBD: evidence for the need of a multidisciplinary approach. Pathologica. 2022;114(1):3–11. doi: https://doi.org/10.32074/1591-951X-336

13. Underwood MA. Paneth cells and necrotizing enterocolitis. Gut Microbes. 2012;3(6):562–565. doi: https://doi.org/10.4161/gmic.21738

14. Demers-Mathieu V. The immature intestinal epithelial cells in preterm infants play a role in the necrotizing enterocolitis pathogenesis: A review. Health Sciences Review. 2022;4:100033. doi: https://doi.org/10.1016/j.hsr.2022.100033

15. Leaphart CL, Cavallo J, Gribar SC, et al. A critical role for TLR4 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis by modulating intestinal injury and repair. J Immunol. 2007;179(7):4808–4820. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.7.4808

16. Gribar SC, Sodhi CP, Richardson WM, et al. Reciprocal expression and signaling of TLR4 and TLR9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis. J Immunol. 2009;182(1):636–646. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.182.1.636

17. Sodhi CP, Shi XH, Richardson WM, et al. Toll-like receptor-4 inhibits enterocyte proliferation via impaired beta-catenin signaling in necrotizing enterocolitis. Gastroenterology. 2010;138(1): 185–196. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.09.045

18. Hackam DJ, Sodhi CP. Toll-Like Receptor-Mediated Intestinal Inflammatory Imbalance in the Pathogenesis of Necrotizing Enterocolitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018;6(2): 229–238.e1. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2018.04.001

19. Good M, Sodhi CP, Yamaguchi Y, et al. The human milk oligosaccharide 2'-fucosyllactose attenuates the severity of experimental necrotising enterocolitis by enhancing mesenteric perfusion in the neonatal intestine. Br J Nutr. 2016;116(7): 1175–1187. doi: https://10.1017/S0007114516002944

20. Neal MD, Sodhi CP, Dyer M, et al. A critical role for TLR4 induction of autophagy in the regulation of enterocyte migration and the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. J Immunol. 2013;190(7):3541–3551. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202264

21. Sodhi CP, Wipf P, Yamaguchi Y, et al. The human milk oligosaccharides 2'-fucosyllactose and 6’-sialyllactose protect against the development of necrotizing enterocolitis by inhibiting toll-like receptor 4 signaling. Pediatr Res. 2021;89(1):91–101. doi: https://doi.org/10.1038/s41390-020-0852-3

22. Cai X, Golubkova A, Hunter CJ. Advances in our understanding of the molecular pathogenesis of necrotizing enterocolitis. BMC Pediatr. 2022;22(1):225. doi: https://doi.org/10.1186/s12887-022-03277-3

23. Xia X, Wang D, Yu L, et al. Activated M1 macrophages suppress c-kit expression via TNF-a-mediated upregulation of miR-222 in Neonatal Necrotizing Enterocolitis. Inflamm Res. 2021;70(3): 343–358. doi: https://doi.org/10.1007/s00011-021-01441-6

24. Schreurs RRCE, Baumdick ME, Sagebiel AF, et al. Human Fetal TNF-a-Cytokine-Producing CD4+ Effector Memory T Cells Promote Intestinal Development and Mediate Inflammation Early in Life. Immunity. 2019;50(2):462–476.e8. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010

25. Pang Y, Du X, Xu X, et al. Impairment of regulatory T cells in patients with neonatal necrotizing enterocolitis. Int Immunopharmacol. 2018;63:19–25. doi: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.07.029

26. Weitkamp JH, Koyama T, Rock MT, et al. Necrotising enterocolitis is characterised by disrupted immune regulation and diminished mucosal regulatory (FOXP3)/effector (CD4, CD8) T cell ratios. Gut. 2013;62(1):73–82. doi: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301551

27. Gephart SM, Gordon PV, Penn AH, et al. Changing the paradigm of defining, detecting, and diagnosing NEC: Perspectives on Bell’s stages and biomarkers for NEC. Semin Pediatr Surg. 2018;27(1): 3–10. doi: https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2017.11.002

28. Patel RM, Ferguson J, McElroy SJ, et al. Defining necrotizing enterocolitis: current difficulties and future opportunities. Pediatr Res. 2020;88(Suppl 1):10–15. doi: https://doi.org/10.1038/s41390-020-1074-4

29. Gordon PV, Swanson JR, MacQueen BC, Christensen RD. A critical question for NEC researchers: Can we create a consensus definition of NEC that facilitates research progress? Semin Perinatol. 2017;41(1):7–14. doi: https://doi.org/10.1053/j.semperi.2016.09.013

30. Khashu M, Dame C, Lavoie PM, et al. Current Understanding of Transfusion-associated Necrotizing Enterocolitis: Review of Clinical and Experimental Studies and a Call for More Definitive Evidence. Newborn (Clarksville). 2022;1(1):201–208. doi: https://doi.org/10.5005/jp-journals-11002-0005

31. Nakib G, Sajwani S, Abusalah Z, et al. Recurrent supraventricular tachycardia and necrotizing enterocolitis: A causative role or a simple association? A case report and literature review. Pediatr Rep. 2018;10(3):7636. doi: https://doi.org/10.4081/pr.2018.7636

32. Mecarini F, Comitini F, Bardanzellu F, et al. Neonatal supraventricular tachycardia and necrotizing enterocolitis: case report and literature review. Ital J Pediatr. 2020;46(1):117. doi: https://doi.org/10.1186/s13052-020-00876-7

33. Fisher JG, Bairdain S, Sparks EA, et al. Serious congenital heart disease and necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Am Coll Surg. 2015;220(6):1018–1026.e14. doi: https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2014.11.026

34. Siano E, Lauriti G, Ceccanti S, Zani A. Cardiogenic Necrotizing Enterocolitis: A Clinically Distinct Entity from Classical Necrotizing Enterocolitis. Eur J Pediatr Surg. 2019;29(1):14–22. doi: https://doi.org/10.1055/s-0038-1668144

35. Дорофеева Е.И., Подуровская Ю.Л., Буров А.А. и др. Диагностика и консервативное лечение новорожденных с некротизирующим энтероколитом: клинические рекомендации. 2014. https://neonatology.pro/wp-content/uploads/2014/08/Protokol_NEC_2014.pdf.

36. Kappelman MD, Grand RJ. Does inflammatory bowel disease develop in infants? Inflamm Bowel Dis. 2008;14(Suppl 2):S6–S8. doi: https://doi.org/10.1002/ibd.20544

37. Feldens L, Souza JCK, Fraga JC. There is an association between disease location and gestational age at birth in newborns submitted to surgery due to necrotizing enterocolitis. J Pediatr (Rio J). 2018;94(3):320–324. doi: https://doi.org/10.1016/j.jped.2017.06.010

38. Ebrahimi S MS, Khademi G MD, Jafari SA MD, et al. Neonatal Presentation of Unremitting Inflammatory Bowel Disease. Iran J Med Sci. 2018;43(3):328–331.

39. Шумилов П.В., Щиголева А.Е. Особенности воспалительных заболеваний кишечника с очень ранним началом: опыт федерального педиатрического центра // Вопросы детской диетологии. — 2021. — Т. 19. — № 3. — С. 5–13. — doi: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2021-3-5-13

40. Щиголева А.Е. Воспалительные заболевания кишечника с очень ранним началом у детей: особенности диагностики и лечения: дис. ... канд. мед. наук. — М.; 2020.

41. Яблокова Е.А, Джабарова А.К., Лохматов М.М. и др. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2023. — Т. 209. — № 1. — С. 165–177. — doi: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-209-1-165-177

42. Kaplina A, Kononova S, Zaikova E, et al. Necrotizing Enterocolitis: The Role of Hypoxia, Gut Microbiome, and Microbial Metabolites. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2471. doi: https://doi.org/10.3390/ijms24032471

43. Conrad MA, Bittinger K, Ren Y, et al. The intestinal microbiome of inflammatory bowel disease across the pediatric age range. Gut Microbes. 2024;16(1):2317932. doi: https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2317932

44. Каплина А.В., Азаров Д.В., Петрова Н.А. и др. Особенности микробиома кишечника при некротизирующим энтероколите у недоношенных новорожденных и доношенных новорожденных с врожденными пороками сердца по данным метагеномного секвенирования // Вопросы практической педиатрии. — 2023. — Т. 18. — № 6. — С. 68–83. — doi: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2023-6-68-83

45. Nakaya K, Iinuma Y, Hirayama Y, et al. A Case of a Two-MonthOld Boy Diagnosed with Infantile Crohn’s Disease Based on an Atypical Perianal Lesion. Case Rep Pediatr. 2020;2020:8832856. doi: https://doi.org/10.1155/2020/8832856

46. Iida C, Tatsumi A, Fujino H, et al. Infantile Inflammatory Bowel Disease in a Three-Month-Old-Boy. Cureus. 2021;13(1):e12743. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.12743

47. Коновалова А.М., Печкуров Д.В., Тяжева А.А. Хроническая диарея как симптом дебюта болезни Крона у ребенка первого года жизни: клинический случай // Вопросы современной педиатрии. — 2023. — Т. 22. — № 1. — С. 68–72. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v22i1.2518

48. Xu L, Lochhead P, Ko Y, et al. Systematic review with metaanalysis: breastfeeding and the risk of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(9):780–789. doi: https://doi.org/10.1111/apt.14291

49. Canova C, Ludvigsson JF, Di Domenicantonio R, et al. Perinatal and Antibiotic Exposures and the Risk of Developing ChildhoodOnset Inflammatory Bowel Disease: A Nested Case-Control Study Based on a Population-Based Birth Cohort. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(7):2409. doi: https://doi.org/10.3390/ijerph17072409

50. Agrawal M, Sabino J, Frias-Gomes C, et al. Early life exposures and the risk of inflammatory bowel disease: Systematic review and meta-analyses. EClinicalMedicine. 2021;36:100884. doi: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100884

51. Miró-González ÁA, Maldonado-Chaar SM, ZambranaValenzuela R, et al. Development of Very-Early-Onset Inflammatory Bowel Disease After Multiple Early-Life Antibiotic Exposures: A Case Report and Literature Review. Cureus. 2023;15(1):e33813. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.33813

52. Velosa M, Hochner H, Yerushalmi B, et al. Pre- and Perinatal Factors Predicting Inflammatory Bowel Disease: A PopulationBased Study with Fifty Years of Follow-Up. J Crohns Colitis. 2022;16(9):1397–1404. doi: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjac043

53. Kozuch P. Two Cases of Crohn’s Disease in the Setting of past Necrotizing Enterocolitis: 943. Am J Gastroenterol. 2008;103: S370–S371.

54. Carnell C, McHugh J, Lincango E, Holubar S. S18 Crohn’s Jejunoileitis in an Adult Patient With Prior Enterectomy After Necrotizing Enterocolitis: A Case Mandating Bowel Preserving Surgery. Am J Gastroenterol. 2022;117(1):S5. doi: https://doi.org/10.14309/01.ajg.0000897580.29305.ab

55. Ащеулова А.П., Левчук Л.В. Случай болезни Крона у ребенка с синдромом короткой кишки после хирургической коррекции нейроинтестинальной дисплазии // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: материалы VI Международной научно-практической конференции молодых учёных и студентов. — Екатеринбург: Изд-во УГМУ; 2021. — С. 271–276.

56. Cuna A, George L, Sampath V. Genetic predisposition to necrotizing enterocolitis in premature infants: Current knowledge, challenges, and future directions. Semin Fetal Neonatal Med. 2018;23(6): 387–393. doi: https://doi.org/10.1016/j.siny.2018.08.006

57. Jilling T, Ambalavanan N, Cotten CM, et al. Surgical necrotizing enterocolitis in extremely premature neonates is associated with genetic variations in an intergenic region of chromosome 8. Pediatr Res. 2018;83(5):943–953. doi: https://doi.org/10.1038/pr.2018.33

58. Tremblay É, Thibault MP, Ferretti E, et al. Gene expression profiling in necrotizing enterocolitis reveals pathways common to those reported in Crohn’s disease. BMC Med Genomics. 2016;9:6. doi: https://doi.org/10.1186/s12920-016-0166-9

59. Корниенко Е.А., Крупина А.Н., Габрусская Т.В., Калинина Н.М. Воспалительные заболевания кишечника с очень ранним началом // Альманах клинической медицины. — 2016. — Т. 44. — № 6. — С. 719–733. — doi: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-6-719-733

60. Zheng HB, de la Morena MT, Suskind DL. The Growing Need to Understand Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease. Front Immunol. 2021;12:675186. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.675186

61. Kornienko EA, Krupina AN, Kalinina NM, Bychkova NV. Osobennosti immunologicheskogo statusa u detey s vospalitel’nymi zabolevaniyami kishechnika. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga. 2018;(2):73–73b. (In Russ).