Редкое наследственное нарушение обмена с антенатальной манифестацией — 3-метилглутаконовая ацидурия, тип VIIB: клинический случай

Обоснование. 3-метилглутаконовая ацидурия (3-МГА), тип VIIB — редкое наследственное заболевание с манифестацией в антенатальном периоде, крайне тяжелым течением и неблагоприятным исходом. В России эта форма ацидурии ранее не описана. Описание клинического случая. У новорожденного ребенка тяжелая неонатальная форма 3-МГА, вызванная патогенным аллелем гена CLPB, проявилась неэпилептическими двигательными нарушениями (тремор, миоклонус) в сочетании с приступами судорог, резистентными к терапии, и выраженной нейтропенией. Наблюдалось присоединение бактериальной инфекции с развитием пневмонии и хилоторакса. Особенностью случая является отсутствие свойственной 3-МГА, тип VIIB катаракты и одновременно наличие гипопаратиреоза, ранее не описанного в числе проявлений этого заболевания. Диагноз 3-МГА, тип VIIB подтвержден методом полногеномного секвенирования. В гене CLPB (NM_001258392.3) обнаружен вариант HG38 (chr11-72301838C>CT, c.1293dup) в гетерозиготном состоянии, приводящий к сдвигу рамки считывания и формированию преждевременного стоп-кодона (р.Asp432Argfs*11), а также ранее не описанный в литературе вариант HG38 (chr11-72294617T>TA, c.1560+2dup) в гетерозиготном состоянии, приводящий к изменению донорного сайта сплайсинга. Несмотря на интенсивное многокомпонентное лечение в возрасте ребенка 1 мес 6 сут наступил летальный исход. Заключение. Патологическая двигательная активность внутриутробного ребенка в сочетании с неонатальными двигательными нарушениями и нейтропенией являются достаточным основанием для проведения полногеномного секвенирования с целью установления этиологического диагноза. Типы наследования 3-МГА ассоциированы с разным прогнозом заболевания, в связи с чем необходимым является обследование родителей пробанда для оценки рисков повторного рождения больных детей.

1. Флора В. Главный неонатолог Минздрава рассказал, чем чаще всего болеют российские младенцы // Российская Федерация сегодня. — 2023. — № 4. — С. 82–85.

2. Ling SY, Yu Y, Qiu WJ, et al. Analysis of six children with 3-methylglutaconic aciduria. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2021;59(8):695–699. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112140-20210202-00094

3. Itonaga T, Maeda M, Koga H, et al. Asymptomatic 3-methylglutaconic aciduria type 1 detected by high C5-OH on newborn screening. Mol Genet Metab Rep. 2023;38:101024. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2023.101024

4. Bizjak N, Zerjav Tansek M, Avbelj Stefanija M, et al. Precocious puberty in a girl with 3-methylglutaconic aciduria type 1 (3-MGA-I) due to a novel AUH gene mutation. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100691. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2020.100691

5. Nardecchia F, Caciotti A, Giovanniello T, et al. 3-Methylglutaconic Aciduria Type I Due to AUH Defect: The Case Report of a Diagnostic Odyssey and a Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4422. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23084422

6. #616271. 3-METHYLGLUTACONIC ACIDURIA, TYPE VIIB. In: OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man: Official website. Available online: https://omim.org/entry/616271. Accessed on January 14, 2025.

7. Wortmann SB, Ziętkiewicz S, Kousi M, et al. CLPB mutations cause 3-methylglutaconic aciduria, progressive brain atrophy, intellectual disability, congenital neutropenia, cataracts, movement disorder. Am J Hum Genet. 2015;96(2):245–257. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.12.013

8. 3-Methylglutaconic Aciduria Overview. Genetic and Rare Diseases Information Center. In: GARD — Genetic and Rare Diseases Information Center: Official website. Available online: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/17767/x. Accessed on January 14, 2025.

9. Pronicka E, Ropacka-Lesiak M, Trubicka J, et al. A scoring system predicting the clinical course of CLPB defect based on the foetal and neonatal presentation of 31 patients. J Inherit Metab Dis. 2017;40(6):853–860. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-017-0057-z

10. Wortmann SB, Wevers RA. CLPB Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK396257. Accessed on January 14, 2025.

11. Kanabus M, Shahni R, Saldanha JW, et al. Bi-allelic CLPB mutations cause cataract, renal cysts, nephrocalcinosis and 3-methylglutaconic aciduria, a novel disorder of mitochondrial protein disaggregation. J Inherit Metab Dis. 2015;38(2):211–219. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-015-9813-0

12. Карпова А.Л., Нароган М.В., Мостовой А.В. и др. Уровень глюкозы в пуповинной крови у доношенных новорожденных // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2014. — Т. 59. — № 2. — С. 54–56.

13. 3-Methylglutaconic Aciduria Type VII. In: Orphanet. Available online: https://www.orpha.net/en/disease/detail/445038?name=%23%20616271&mode=omim. Accessed on January 14, 2025.

14. Jones DE, Klacking E, Ryan RO. Inborn errors of metabolism associated with 3-methylglutaconic aciduria. Clin Chim Acta. 2021;522:96–104. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.08.016

15. Гамисония А. 3-метилглутаконовая ацидурия, тип I // Генокарта: генетическая энциклопедия: официальный сайт Доступно по: https://www.genokarta.ru/disease/3_metilglutakonovaya_aciduriya_tip_I. Ссылка активна на 14.01.2025.

16. Гамисония А. 3-метилглутаконовая ацидурия, тип V // Генокарта: генетическая энциклопедия: официальный сайт. Доступно по: https://www.genokarta.ru/disease/3_metilglutakonovaya_aciduriya_tip_V. Ссылка активна на 14.01.2025.

17. Rivalta B, Torraco A, Martinelli D, et al. Biallelic CLPB mutation associated with isolated neutropenia and 3-MGA-uria. Pediatr Allergy Immunol. 2022;33(5):e13782. doi: https://doi.org/10.1111/pai.13782

18. Wortmann SB, Ziętkiewicz S, Guerrero-Castillo S, et al. Neutropenia and intellectual disability are hallmarks of biallelic and de novo CLPB deficiency. Genet Med. 2021;23(9):1705–1714. doi: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01194-x

19. Capo-Chichi JM, Boissel S, Brustein E, et al. Disruption of CLPB is associated with congenital microcephaly, severe encephalopathy and 3-methylglutaconic aciduria. J Med Genet. 2015;52(5): 303–311. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102952

20. Huang Z, Liu Y, Huang X, et al. Newborn screening for 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria using direct analysis in realtime mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2019;54(2):134–140. doi: https://doi.org/10.1002/jms.4314

21. Wanders RJ, Schutgens RB, Zoeters BH. Prenatal diagnosis of 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria via enzyme activity measurements in chorionic villi, chorionic villous fibroblasts or amniocytes using a simple spectrophotometric method. J Inherit Metab Dis. 1988;11(4):430. doi: https://doi.org/10.1007/BF01800436