Новые перспективы терапии поражения центральной нервной системы у пациентов с синдромом Хантера

Мукополисахаридоз II типа (МПС II, синдром Хантера) — прогрессирующее заболевание из группы лизосомных болезней накопления с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Заболевание обусловлено патогенными или вероятно-патогенными вариантами в гене IDS, который кодирует фермент идуронат-2-сульфатазу. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению в клетках различных органов и тканей гликозаминогликанов, что лежит в основе мультисистемного поражения. Различают нейропатическую форму МПС II, сопровождающуюся прогрессирующим поражением центральной нервной системы (ЦНС) и поведенческими нарушениями, и более легкий вариант течения без интеллектуальных нарушений. Для данного заболевания разработаны методы эффективной патогенетической терапии, которые, однако, не влияют на проявления со стороны ЦНС. В связи с этим актуальной проблемой для терапии нейропатических форм МПС II является обеспечение транспорта ферментозаместительных препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Одним из подходов к ее решению стала разработка инновационного препарата пабинафусп альфа (JR-141), который проникает через ГЭБ путем трансцитоза, опосредованного рецептором трансферрина. В данной публикации представлен обзор литературных данных по применению пабинафуспа альфа для терапии нейропатических форм МПС II с акцентом на эффективность и безопасность препарата.

1. Мукополисахаридоз тип II: клинические рекомендации. 2025.

2. Mao SJ, Chen QQ, Dai YL, et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II. Ital J Pediatr. 2024;50(1):207. doi: https://doi.org/10.1186/s13052-024-01769-9

3. Semyachkina AN, Voskoboeva EY, Zakharova EY, et al. Case report: a rare case of Hunter syndrome (type II mucopolysaccharidosis) in a girl. BMC Med Genet. 2019;20(1):66. doi: https://doi.org/10.1186/s12881-019-0807-x

4. Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Намазова-Баранова Л.С. и др. Ненейропатическая форма мукополисахаридоза II типа: клинические случаи // Вопросы современной педиатрии. — 2021. — Т. 20. — № 1. — С. 72–80. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v20i1.2238

5. Bigger BW, Begley DJ, Virgintino D, Pshezhetsky AV. Anatomical changes and pathophysiology of the brain in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2018;125(4):322–331. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.08.003

6. Burton BK, Jego V, Mikl J, Jones SA. Survival in idursulfasetreated and untreated patients with mucopolysaccharidosis type II: data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J Inherit Metab Dis. 2017; 40(6):867–874. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-017-0075-x

7. Fukatsu T, Morio H, Furihata T, Sonoda H. Transferrin receptor-targeting property of pabinafusp alfa facilitates its uptake by various types of human brain-derived cells in vitro. Front Drug Deliv. 2023;3:1082672. doi: https://doi.org/10.3389/fddev.2023.1082672

8. Sato Y, Okuyama T. Novel enzyme replacement therapies for neuropathic mucopolysaccharidosis. Int J Mol Sci. 2020;21(2):400. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21020400

9. Seo JH, Kosuga M, Hamazaki T, et al. Impact of intracerebroventricular enzyme replacement therapy in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis type II. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021;21:67–75. doi: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2021.02.018

10. Sonoda H, Morimoto H, Yoden E, et al. A blood-brain-barrierpenetrating anti-human transferrin receptor antibody fusion protein for neuronopathic mucopolysaccharidosis II. Mol Ther. 2018;26(5):1366–1374. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.02.032

11. Boado RJ, Ka-Wai Hui E, Zhiqiang Lu J, Pardridge WM. Insulin receptor antibody-iduronate 2-sulfatase fusion protein: Pharmacokinetics, anti-drug antibody, and safety pharmacology in Rhesus monkeys. Biotechnol Bioeng. 2014;111(11):2317–2325. doi: https://doi.org/10.1002/bit.25289

12. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. Iduronate-2-sulfatase with anti-human transferrin receptor antibody for neuropathic mucopolysaccharidosis II: a phase 1/2 trial. Mol Ther. 2019;27(2): 456–464. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.12.005

13. Tanaka N, Kida S, Kinoshita M, et al. Evaluation of cerebrospinal fluid heparan sulfate as a biomarker of neuropathology in a murine model of mucopolysaccharidosis type II using high-sensitivity LC/MS/MS. Mol Genet Metab. 2018;125(1-2):53–58. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.07.013

14. Couch JA, Yu YJ, Zhang Y, et al. Addressing safety liabilities of TfR bispecific antibodies that cross the blood-brain barrier. Sci Transl Med. 2013;5(183):183ra57, 1–12. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005338

15. Giugliani R, Martins AM, Okuyama T, et al. Enzyme replacement therapy with pabinafusp alfa for neuronopathic mucopolysaccharidosis II: an integrated analysis of preclinical and clinical data. Int J Mol Sci. 2021;22(20):10938. doi: https://doi.org/10.3390/ijms222010938

16. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A Phase 2/3 trial of pabinafusp alfa, IDS fused with anti-human transferrin receptor antibody, targeting neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2021;29(2): 671–679. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.09.039

17. Giugliani R, Martins AM, So S, et al. Iduronate-2-sulfatase fused with anti-hTfR antibody, pabinafusp alfa, for MPS-II: A phase 2 trial in Brazil. Mol Ther. 2021;29(7):2378–2386. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.03.019

18. Tomita K, Okamoto S, Seto T, et al. Divergent developmental trajectories in two siblings with neuropathic mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) receiving conventional and novel enzyme replacement therapies: A case report. JIMD Rep. 2021;62(1):9–14. doi: https://doi.org/10.1002/jmd2.12239

19. Hamazaki Т. Neurocognitive developments in siblings with neuronopathic MPS II receiving conventional and novel enzyme replacement therapies: an update. PO-256. Presented at the SSIEM Annual Symposium 2024, 3–6 September 2024, Porto, Portugal.