ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РИТУКСИМАБА У ДЕТЕЙ С СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СЕРИИ СЛУЧАЕВ

Блокирование В лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела при системной красной волчанке (СКВ), может быть эффективной стратегией патогенетического лечения, в том числе и у детей.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность терапии ритуксимабом (химерные моноклональные антитела к CD20) у детей с тяжелым течением СКВ, рефрактерной к глюкокортикостероидам и иммунодепрессантам. Методы. Изучали истории болезни детей с СКВ, госпитализированных в ревматологическое отделение НЦЗД в период с 2004 по 2013 г.

Результаты лечения оценивали по индексу активности болезни SELENA SLEDAI, шкале Damage Index, динамике значений лабораторных показателей активности болезни.

Результаты. Проанализированы результаты лечения ритуксимабом 12 пациентов в течение 24 нед, 11 из них — в течение 48 нед. Препарат вводился внутривенно в дозе 375 мг/м² стандартной поверхности тела на введение еженедельно 4 раза (n = 10) или 2 раза с интервалом 2 нед (n = 2). Через 48 нед терапии ритуксимабом значения индекса SELENA SLEDAI снизились с 16 (11, 21) до 1 (0, 2) (p < 0,001), Damage Index — c 3,5 (1,0, 5,0) до 1,0 (0,0, 3,0) (p = 0,024), концентрация С4-компонента комплемента повысилась с 0,13 (0,04, 0,19) до 0,43 (0,18, 0,50) г/л (p = 0,017), число антител к двуспиральной ДНК снизилось с 73,5 (11,5, 245,0) до 1,9 (0,0,40,0) МЕ/мл (p = 0,004). Деплеция в В лимфоцитах была зарегистрирована у всех пациентов через 24 и 48 нед терапии ритуксимабом. Доза преднизолона была снижена с исходной 0,80 (0,43, 1,00) мг/кг в сут до 0,20 (0,17, 0,30) через 48 нед (p = 0,025). Обострений болезни в течение 48 нед не зарегистрировано. Отмечены такие серьезные нежелательные явления, как пневмония (n = 2), нейтропения (n = 5), инфекция Herpes zoster (n = 2), гипогаммаглобулинемия (n = 8).

1. Petty RE, Laxer RM. Systemic lupus erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of pediatric rheumatology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005. p. 342–391.

2. Tucker LB, Menon S, Scharler JG, Isenberg DA. Adult and childhood-onset systemic lupus erythematosus: a comparison of onset, clinical features, serology and outcome. Rheumatology (Oxford). 1995,34(9):866–872. doi: 10.1093/rheumatology/34.9.866.

3. Carreno L, Lopez-Longo FJ, Monteagudo I, et al. Immunological and clinical differences between juvenile and adult onset of systemic lupus erytematosus. Lupus. 1999,8(4):287–292. doi: 10.1191/096120399678847786.

4. Costallat LT, Coimbra AM. Systemic lupus erythematosis, clinical and laboratory aspects related to age at disease onset. Clin Exp Rheumatol. 1994,12(3):603–607.

5. Cervera R, Kamashtha MA, Font J, et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine. 1993,72(2):113–124. doi: 10.1097/00005792-199303000-00005.

6. Pugh-Bernard AE, Cambier JC. B cell receptor signaling in human systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2006,18(5):451–455. doi: 10.1097/01.bor.0000240353.99808.5f.

7. Mohan C, Datta SK. Lupus: key pathogenic mechanisms and contributing factors. Clin Immunol Immunopathol. 1995,77(3):209–220. doi: 10.1006/clin.1995.1146.

8. Prodeus AP, Goerg S, Shen L-M, et al. A critical role for complement in maintenance of self-tolerance. Immunity. 1998,9(5):721–731. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80669-x.

9. Yurasov S, Wardemann H, Hammersen J, et al. Defective B cell tolerance checkpoints in systemic lupus erythematosus. J Exp Med. 2005,201(5):703–711. doi: 10.1084/jem.20042251.

10. Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Signaling events involved in anti-CD20 — induced apoptosis of malignant human B cells. Cancer Immunol Immunother. 2000,48(12):673–683. doi: 10.1007/s002620050016.

11. Flieger D, Renoth S, Beier I, et al. Mechanism of cytotoxicity induced by chimeric mouse human monoclonal antibody IDEC-C2B8 in CD20-expressing lymphoma cell lines. Cell Immunol. 2000,204(1):55–63. doi: 10.1006/cimm.2000.1693.

12. Alas S, Emmanouilides C, Bonavida B. Inhibition of interleukin 10 by rituximab results in down-regulation of bcl-2 and sensitization of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma to apoptosis. Clin Cancer Res. 2001,7(3):709–723.

13. Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, et al. The relationship of Fc RIIIa genotype to degree of B cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003,48(2):455–459. doi: 10.1002/art.10764.

14. Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Ann Oncol. 2003,14(6):520–535. doi: 10.1093/annonc/mdg175.

15. El-Hallak M, Binstadt BA, Leichtner AM, et al. Clinical effects and safety of rituximab for treatment of refractory pediatric autoimmune diseases. J Pediatr. 2007,150(4):376–382. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.10.067.

16. Giulino LB, Brussel JB, Neufeld EJ. Treatment with Rituximab in benign and malignant hematologic disorders in children. J Pediatr. 2007,150(4):338–344. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.12.038.

17. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997,40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928.

18. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982,2(11):1271–1277. doi: 10.1002/art.1780251101.

19. rheumatology.org [Internet]. American College of Rheumatology. Clinical Support [cited 2016 Sep 9]. Available from: http://www.rheumatology.org/practice/clinical/indexes/sledai.asp.

20. Gladman EM, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the systemic lupus international collaborating clinics / American college of rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996,39(3):363–369. doi: 10.1002/art.1780390303.

21. Furtado J, Isenberg DA. Reprint of: B cell elimination in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2013,148(3):344–358. doi: 10.1016/j.clim.2013.04.001.

22. Davies RJ, Sangle SR, Jordan NP, et al. Rituximab in the treatment of resistant lupus nephritis: therapy failure in rapidly progressive crescentic lupus nephritis. Lupus. 2013,22(6):574–582. doi: 10.1177/0961203313483376.

23. Gunnarsson I, Jonsdottir T. Rituximab treatment in lupus nephritis — where do we stand? Lupus. 2013,22(4):381–389. doi: 10.1177/0961203312471574.

24. Saito K, Nawata M, Nakayamada S, et al. Successful treatment with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) of life threatening refractory systemic lupus erythematosus with renal and central nervous system involvement. Lupus. 2003,12(10):798–800. doi: 10.1191/0961203303lu450xx.

25. Willems M, Haddad E, Niaudet P, et al. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Pediatr. 2006,148(5):623–627. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.01.041.

26. MacDermott EJ, Lehman TJ. Prospective, open-label trial of rituximab in childhood systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rep. 2006,8(6):439–441. doi: 10.1007/s11926-006-0038-y.

27. Marks SD, Patey S, Brogan PA, et al. B lymphocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythmatosus. Arthritis Rheum. 2005,52(10):3168–3173. doi: 10.1002/art.21351.

28. Abdwani R, Mani R. Anti-CD20 monoclonal antibody in acute life threatening haemolytic anaemia complicating childhood onset SLE. Lupus. 2009,18(5):460–464. doi: 10.1177/0961203308098360.

29. Edelbauer M, Jungraithmayr T, Zimmerhackl LB. Rituximab in childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventional immunosuppression. Pediatr Nephrol. 2005,20:811–813.

30. Podolskaya A, Stadermann M, Pilkington C, et al. B cell depletion therapy for 19 patients with refractory lupus erythematosus. Arch Dis Child. 2008,93(5):401–406. doi: 10.1136/adc.2007.126276.

31. Nwobi O, Abitbol CL, Chandar J, et al. Rituximab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol. 2008,23(3):413–419. doi: 10.1007/s00467-007-0694-9.

32. Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC, et al. B cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: A longitudinal analysis of 24 patients. Rheumatology (Oxford). 2005,44(12):1542–1545. doi: 10.1093/rheumatology/kei080.

33. Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: History and mechanism of action. Am J Transpl. 2006,6(5p1):859–866. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01288.x.

34. Salama AD, Pusey CD. Drug insight: rituximab in renal disease and transplantation. Nat Clin Prac Nephrol. 2006,2(4):221–230. doi: 10.1038/ncpneph0133.

35. Laxer RM. Pharmacology and drug therapy. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of pediatric rheumatology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005. p. 76–141.

36. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol. 2001,19(8):2153–2164.