Концепция «ключевых мышц» и раннее начало ботулинотерапии при спастических формах детского церебрального паралича

Ботулинотерапия остается наиболее эффективным и безопасным методом снижения локальной спастичности у пациентов с детским церебральным параличом (ДЦП). Однако перечень показаний для инъекции ботулинического токсина типа А (БТА) при ДЦП ограничен как с точки зрения выбора целевых мышц, так и возраста начала лечения. В связи с этим врачам приходится руководствоваться данными клинических исследований, обзоров и консенсусов экспертов, носящих рекомендательный характер. Одним из наиболее актуальных вопросов современной ботулинотерапии ДЦП является оценка рисков и преимуществ начала инъекций в раннем возрасте (до 2 лет) с целью профилактики ортопедических осложнений и стимуляции оптимального двигательного развития ребенка. В обзоре представлен анализ истории развития современных подходов к применению ботулинотерапии при ДЦП, тактике выбора целевых мышц и доз при многоуровневых инъекциях. Акцент сделан на последние международные данные о целесообразности и безопасности снижения допустимого возраста начала ботулинотерапии при ДЦП. Представлены результаты исследований влияния раннего начала инъекций БТА на двигательное развитие, формирование вторичных ортопедических осложненийу детей в возрасте до 2 лет жизни, а также морфологические изменения в нейромоторном аппарате в экспериментах на животных. Подробно рассмотрена концепция «ключевых мышц» как одного из возможных ориентиров при планировании безопасных и эффективных ранних инъекций.

дети, детский церебральный паралич, спастичность, ботулинотерапия, ботулинический токсин типа А, концепция «ключевых мышц»

1. Koman LA, Smith BP, Shilt JS. Cerebral palsy. Lancet. 2004;363(9421):1619–1631. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16207-7.

2. Семенова К.А. Восстановительное лечение детей с перинатальным поражением нервной системы и детским церебральным параличом. — М.: Закон и порядок; 2007. — 616 с. [Semenova KA. Vosstanovitel’noe lechenie detei s perinatal’nym porazheniem nervnoi sistemy i detskim tserebral’nym paralichom. Moscow: Zakon i poryadok; 2007. 616 p. (In Russ).]

3. Bax M, Goldstein M, Rosenbaum P, et al. Proposed definition and classification of cerebral palsy, April 2005. Dev Med Child Neurol. 2005;47(8):571–576. doi: 10.1017/s001216220 500112x.

4. SCPE. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe. Dev Med Child Neurol. 2002;44(9):633–640. doi:10.1111/j.1469-8749.2002.tb00848.x.

5. Wichers MJ, Odding E, Stam HJ, van Nieuwenhuizen O. Clinical presentation, associated disorders and aetiological moments in cerebral palsy: a Dutch population-based study. Disabil Rehabil. 2005;27(10):583–589. doi: 10.1080/09638280400018445.

6. Leonard J, Graham HK. Treatment of motor disorders in cerebral palsy with botulinum neurotoxin. In: Jankovic J, editor. Botulinum toxin: Therapeutic clinical practice and science. Philadelphia:Saunders Elsevier; 2009. p. 172–191. doi:10.1016/b978-1-4160-4928-9.00014-7.

7. Heinen F, Desloovere K, Schroeder AS, et al. The updated European Consensus 2009 on the use of Botulinum toxin for children with cerebral palsy. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1): 45–66. doi: 10.1016/j.ejpn.2009.09.005.

8. Novak I, McIntyre S, Morgan C, et al. A systematic review of interventions for children with cerebral palsy: state of the evidence. Dev Med Child Neurol. 2013;55(10):885–910. doi: 10.1111/dmcn.12246.

9. Hagglund G, Wagner P. Development of spasticity with age in a total population of children with cerebral palsy. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:150. doi: 10.1186/1471-2474-9-150.

10. Hagglund G, Andersson S, Duppe H, et al. Prevention of dislocation of the hip in children with cerebral palsy. The first ten years of a population-based prevention programme. J Bone Joint Surg Br. 2005;87:95–101. doi: 10.1302/0301-620X.87B1.15146.

11. Pascual-Pascual S, Pascual-Castroviejo I. Safety of botulinum toxin type A in children younger than 2 years. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13(6):511–515. doi: 10.1016/j.ejpn.2008.10.006.

12. Druschel C, Althuizes HC, Funk JF, Placzek R. Off label use of botulinum toxin in children under two years of age: а systematic review. Toxins (Basel). 2013;5(1):60–72. doi: 10.3390/toxins5010060.

13. Tilton AH. Evidence-based review of safety and efficacy in cerebral palsy. Toxicon. 2015;107(Pt A):105–108. doi: 10.1016/j.toxicon.2015.09.020.

14. Simpson LL. Identification of the major steps in botulinum toxin action. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:167–193. doi:10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121554.

15. Scott AB. Development of botulinum toxin therapy. Dermatol Clin. 2004;22(2):131–133. doi: 10.1016/s0733-8635(03)00019-6.

16. Koman LA, Mooney JF, Smith B, et al. Management of cerebral palsy with botulinum-A toxin: preliminary investigation. J Pediatr Orthop. 1993;13(4):489–495. doi: 10.1097/01241398-199307000-00013.

17. Pascual-Pascual SI, Herrera-Galante A, Poo P, et al. [Guidelines for the treatment of child spasticity using botulinum toxin. (In Spanish).] Rev Neurol. 2007;44(5):303–309.

18. Arner M, Himmelmann K, Ponten E, et al. [Upper extremity botulinum toxin treatment in cerebral palsy. Treatment guidelines the first step towards national cooperation. (In Swedish).] Lakartidningen. 2008;105(43):3009–3013.

19. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). Spasticity in children and young people with non-progressive brain disorders: management of spasticity and co-existing motor disorders and their early musculoskeletal complications. London: RCOG Press; 2012. p. 293.

20. Delgado M, Hirtz D, Aisen M, et al. Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2010;74(4):336–343. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181cbcd2f.

21. Placzek R. [Botulinum toxin A in children with infantile cerebral palsy: indications and treatment concepts. (In German).] Orthopade. 2010;39(1):23–30. doi: 10.1007/s00132-009-1534-3.

22. Corry IS, Cosgrove AP, Duffy CM, et al. Botulinum toxin A compared with stretching casts in the treatment of spastic equinus: a randomised prospective trial. J Pediatr Orthop. 1998;18(3): 304–11. doi: 10.1097/01241398-199805000-00006.

23. Graham HK, Aoki KR, Autti-Ramo I, et al. Recommendations for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy. Gait Posture. 2000;11(1):67–79. doi: 10.1016/S0966-6362(99)00054-5.

24. Molenaers G, Fagard K, Van Campenhout A, Desloovere K. Botulinum toxin A treatment of the lower extremities in children with cerebral palsy. J Child Orthop. 2013;7(5):383–387. doi: 10.1007/s11832-013-0511-x.

25. Rathinam C, Bateman A, Peirson J, Skinner J. Observational gait assessment tools in paediatrics — a systematic review. Gait Posture. 2014;40(2):279–285. doi: 10.1016/j.gaitpost.2014.04.187.

26. Metaxiotis D, Siebel A, Doederlein L. Repeated botulinum toxin A injections in the treatment of spastic equinus foot. Clin Orthop Relat Res. 2002;(394):177–185. doi: 10.1097/00003086-200201000-00021.

27. Goldberg MJ. Botulinum toxin type a improved ankle function in children with cerebral palsy and dynamic equinus foot deformity. J Bone Joint Surg Am. 2000;82(6):874. doi: 10.2106/00004623-200006000-00016.

28. Love SC, Valentine JP, Blair EM, et al. The effect of botulinum toxin type a on the functional ability of the child with spastic hemiplegia a randomized controlled trial. Eur J Neurol. 2001;8 Suppl 5: 50–58. doi: 10.1046/j.1468-1331.2001.00038.x.

29. Fehlings D, Rang M, Glazier J, Steele C. Botulinum toxin type a injections in the spastic upper extremity of children with hemiplegia: Child characteristics that predict a positive outcome. Eur J Neurol. 2001;8 Suppl 5:145–149. doi: 10.1046/j.1468-1331.2001.00047.x.

30. Wissel J, Heinen F, Schenkel A, et al. Botulinum toxin A in the management of spastic gait disorders in children and young adults with cerebral palsy: a randomized, double-blind study of «highdose » versus «low-dose» treatment. Neuropediatrics. 1999;30(3): 120–124. doi: 10.1055/s-2007-973475.

31. Fazzi E, Maraucci I, Torrielli S, et al. Factors predicting the efficacy of botulinum toxin-a treatment of the lower limb in children with cerebral palsy. J Child Neurol. 2005;20(8):661–666. doi:10.1177/08830738050200080501.

32. Gough M, Fairhurst C, Shortland AP. Botulinum toxin and cerebral palsy: time for reflection? Dev Med Child Neurol. 2005;47(10): 709–712. doi: 10.1017/S0012162205001453.

33. Cosgrove AP, Corry IS, Graham HK. Botulinum toxin in the management of the lower limb in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 1994;36(5):386–396. doi: 10.1111/j.1469-8749.1994. tb11864.x.

34. Heinen F, Molenaers G, Fairhurst C, et al. European consensus table 2006 on botulinum toxin for children with cerebral palsy. Eur J Paediatr Neurol. 2006;10:215–225. doi: 10.1016/j.ejpn.2006.08.006.

35. Molenaers G, Schorkhuber V, Fagard K, et al. Long-term use of botulinum toxin type A in children with cerebral palsy: treatment consistency. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13(5):421–429. doi:10.1016/j.ejpn.2008.07.008.

36. Naumann M, Albanese A, Heinen F, et al. Safety and efficacy of botulinum toxin type A following long-term use. Eur J Neurol. 2006; 13 Suppl 4:35–40. doi: 10.1111/j.1468-1331.2006.01652.x.

37. Willis AW, Crowner B, Brunstrom JE, et al. High dose botulinum toxin A for the treatment of lower extremity hypertonicity in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2007;49(11):818–822. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00818.x.

38. Crowner BE, Brunstrom JE, Racette BA. Iatrogenic botulism due to therapeutic botulinum toxin A injection in a pediatric patient. Clin Neuropharmacol. 2007;30(5):310–313. doi: 10.1097/WNF.0b013e31804b1a0d.

39. Naidu K, Smith K, Sheedy M, et al. Systemic adverse events following botulinum toxin A therapy in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2010;52(2):139–144. doi: 10.1111/j.1469-8749.2009.03583.x.

40. Клочкова О.А., Куренков А.Л., Намазова-Баранова Л.С., и др. Общее моторное развитие и формирование функции рук у пациентов со спастическими формами детского церебрального паралича на фоне ботулинотерапии и комплексной реабилитации // Вестник Российской академии наук. — 2013. — Т. 68. —№ 11 — С. 38–48. [Klochkova OA, Kurenkov AL, Namazova-Baranova LS, et al. Development of motor functions and manual abilities in pediatric patients with spastic cerebral palsy after botulinum toxin treatment and complex rehabilitation. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2013;68(11):38–48. (In Russ).] doi: 10.15690/vramn.v68i11.842 (In Russ).]

41. Куренков А.Л., Клочкова О.А. Ботулинотерапия детского церебрального паралича. В кн.: Азбука ботулинотерапии / Под ред. С.Л. Тимербаевой. — М.: Практическая медицина; 2014. — С. 148—171. [Kurenkov AL, Klochkova OA. Botulinoterapiya detskogo tserebral’nogo paralicha. In: Timerbaeva S.L., editor. Azbuka botulinoterapii. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2014. p. 148–171. (In Russ).]

42. Калинина Л.В., Сологубов Е.Г., Лузинович В.М., Дутикова Е.М. Ботокс в комплексном лечении детского церебрального паралича // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2000. — Т. 100. — № 12 — С. 60–63. [Kalinina LV, Sologubov EG, Luzinovich VM, Dutikova EM. Botoks v kompleksnom lechenii detsko go tserebral’nogo paralicha. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2000;100(12):60–63. (In Russ).]

43. Калинина Л.В., Дутикова Е.М. Детский церебральный паралич. В кн.: Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: руководство для врачей / Под ред. O.P. Орловой, H.H. Яхно. — М.: Каталог; 2001. — С. 86–107. [Kalinina LV, Dutikova EM. Detskii tserebral’nyi paralich. In: Orlova O.P., Yakhno N.N., editors. Primenenie Botoksa (toksina botulizma tipa A) v klinicheskoi praktike: rukovodstvo dlya vrachei. Moscow: Katalog; 2001. p. 86–107. (In Russ).]

44. Сальков В.Н., Лильин Е.Т., Степанченко О.В., и др. Ботокс при трицепс-синдроме у детей с детским церебральным параличом //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — Т. 102. — № 5 — С. 24–25. [Sal’kov VN, Lil’in ET, Stepanchenko OV, et al. Botoks pri tritseps-sindrome u detei s detskim tserebral’nym paralichom. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2002;102(5): 24–25. (In Russ).]

45. Куренков А.Л., Батышева Т.Т., Никитин С.С., и др. Лечение спастичности у детей с церебральными параличами. Методические рекомендации № 15 Департамента здравоохранения города Москвы. — М.; 2011. — C. 3–5. [Kurenkov AL, Batysheva TT, Nikitin SS, et al. Lechenie spastichnosti u detei s tserebral’nymi paralichami. Metodicheskie rekomendatsii № 15 Departamenta zdravookhraneniya goroda Moskvy. Moscow; 2011. p. 3–5. (In Russ).]

46. Куренков А.Л., Батышева Т.Т., Виноградов А.В., Зюзяева Е.К. Спастичность при детском церебральном параличе: диагностика и стратегии лечения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — Т. 112. — № 7–2 — С. 24–28. [Kurenkov AL, Batysheva TT, Vinogradov AV, Ziuziaeva EK. Spasticity in children cerebral palsy: diagnosis and treatment strategies. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2012;112(7–2):24–28. (In Russ).]

47. Клочкова О.А., Куренков А.Л., Каримова Х.М., и др. Мно гоуровневые инъекции ботулинического токсина типа А (Або ботулотоксина) при лечении спастических форм детского церебрального паралича: ретроспективное исследование опыта 8 российских центров // Педиатрическая фармакология. — 2016. — Т. 13. — № 3 — С. 259–269. [Klochkova OA, Kurenkov AL, Karimova KhM, et al. Multilevel botulinum toxin A (abobotulinum toxin A) injections in spastic forms of cerebral palsy: retrospective analysis of 8 Russian centers experience. Pediatric pharmacology. 2016;13(3):259–269. (In Russ).] doi: 10.15690/pf.v13i3.1576.

48. Куренков А.Л., Клочкова О.А., Бурсагова Б.И., и др. Применение препарата ботулинического токсина типа А (Ботокс) в лечении детского церебрального паралича // Нервно-мышечные болезни. — 2014. — № 3 — С. 28–41. [Kurenkov AL, Klochkova OA, Bursagova BI, et al. Use of botulinum toxin type A (Botox) in the treatment of infantile cerebral palsy. Nervno-myshechnye bolezni. 2014;(3):28–41. (In Russ).]

49. Куренков А.Л., Клочкова О.А., Змановская В.А., и др. Первый Российский консенсус по применению многоуровневых инъекций Abobotulinumtoxin A при лечении спастических форм детского церебрального паралича // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2016. — Т. 116. — № 11 — С. 121–130. [Kurenkov AL, Klochkova OA, Zmanovskaya VA, et al. Pervyi Rossiiskii konsensus po primeneniyu mnogourovnevykh in»ektsii Abobotulinumtoxin A pri lechenii spasticheskikh form detskogo tserebral’nogo paralicha. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsa kova. 2016;116(11):121–130. (In Russ).]

50. Love SC, Novak I, Kentish M, et al. Botulinum toxin assessment, intervention and after-care for lower limb spasticity in children with cerebral palsy: international consensus statement. Eur J Neurol. 2010;17 Suppl 2:9–37. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03126.x.

51. Placzek R, Siebold D, Funk JF. Development of treatment concepts for the use of botulinum toxin A in children with cerebral palsy. Toxins (Basel). 2010;2(9):2258–2271. 10.3390/toxins2092258.

52. Placzek R, Salem KH, Meiss LA, et al. The key-muscle concept: a long-term low-dose injection strategy for botulinum toxin A treatment in cerebral palsy. Acta Orthop Belg. 2012;78(1):111–116.

53. Russell A, Cotton E, editors. The Peto system and its evolution in Britain. London, UK: Acorn Foundation Publications; 1994.

54. Russell D, Rosenbaum P. Gowland C, et al. Gross Motor Function Measure (GMFM). Toronto, Canada: Gross Motor Measures Group; 1993.

55. Wijnhoven TM, de Onis M, Onyango AW, et al. Assessment of gross motor development in the WHO Multicentre Growth Reference Study. Food Nutr Bull. 2004;25(1 Suppl):S37–S45. doi: 10.1177/15648265040251S105.

56. Strobl W, Theologis T, Brunner R, et al. Best clinical practice in botulinum toxin treatment for children with cerebral palsy. Toxins (Basel). 2015;7(5):1629–1648. doi: 10.3390/toxins7051629.

57. Rosenbaum PL, Walter SD, Hanna SE, et al. Prognosis for gross motor function in cerebral palsy: creation of motor development curves. JAMA. 2002;288(11):1357–1363. doi: 10.1001/jama.288.11.1357.

58. Kargo WJ, Nitz DA. Early skill learning is expressed through selection and tuning of cortically represented muscle synergies. J Neurosci. 2003;23(35):11255–11269.

59. Hikosaka O, Nakamura K, Sakai K, Nakahara H. Central mechanisms of motor skill learning. Curr Opin Neurobiol. 2002;12(2): 217–222. doi: 10.1016/S0959-4388(02)00307-0.

60. Баранов А.А., Клочкова О.А., Куренков А.Л., и др. Роль пластичности головного мозга в функциональной адаптации организма при детском церебральном параличе с поражением рук // Педиатрическая фармакология. — 2012. — Т. 9. — № 6 — С. 24–32. [Baranov AA, Klochkova OA, Kurenkov AL, et al. The role ofbrain plasticity in the functional adaptation of body at cerebral infantile paralysis with the affection of hands. Pediatric pharmacology. 2012;9(6):24–32. (In Russ).] doi: 10.15690/pf.v9i6.515.

61. Tedroff K, Lowing K, Haglund-Akerlind Y, et al. Botulinum toxin a treatment in toddlers with cerebral palsy. Acta Paediatr. 2010;99(8):1156–1162. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010. 01767.x.

62. Olesch CA, Greaves S, Imms C, et al. Repeat botulinum toxin-A injections in the upper limb of children with hemiplegia: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2010;52(1):79–86. doi:10.1111/j.1469-8749.2009.03387.x.

63. Graham HK, Boyd R, Carlin JB, et al. Does botulinum toxin a combined with bracing prevent hip displacement in children with cerebral palsy and «hips at risk»? A randomized, controlled trial. J Bone Joint Surg Am. 2008;90(1):23–33. doi: 10.2106/JBJS.F.01416.

64. Zhu DN, Wang MM, Wang J, et al. [Effect of botulinum toxin A injection in the treatment of gastrocnemius spasticity in children aged 9–36 months with cerebral palsy: a prospective study. (In Chinese).] Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2016;18(2):123–129.

65. Pascual-Pascual SI. [Use of botulinum toxin in the preventive and palliative treatment of the hips in children with infantile cerebral palsy. (In Spanish).] Rev Neurol. 2003;37(1):80–82.

66. Scrutton D, Baird G, Smeeton N. Hip dysplasia in bilateral cerebral palsy: incidence and natural history in children aged 18 months to 5 years. Dev Med Child Neurol. 2001;43(9):586–600. doi: 10.1017/s0012162201001086.

67. Pidcock FS, Fish DE, Johnson-Greene D, et al. Hip migration percentage in children with cerebral palsy treated with botulinum toxin type A. Arch Phys Med Rehabil. 2005;86(3):431–435. doi:10.1016/j.apmr.2004.03.034.

68. Jung NH, Heinen F, Westhoff B, et al. Hip lateralisation in children with bilateral spastic cerebral palsy treated with botulinum toxin type A: a 2-year follow-up. Neuropediatrics. 2011;42(1): 18–23. doi: 10.1055/s-0031-1275344.

69. Chhina H, Howren A, Simmonds A, Alvarez CM. Onabotulinumtoxin A injections: a safety review of children with clubfoot under 2 years of age at BC Children’s Hospital. Eur J Paediatr Neurol. 2014;18(2):171–175. doi: 10.1016/j.ejpn.2013.11.002.

70. Алборов О.И., Филатова Н.Б., Чочиев Г.М., и др. Ботокс в комплексной реабилитации больных с парезом Эрба // International Journal on Immunorehabilitation. — 2010. — Т. 12. — № 2 — С. 199a. [Alborov OI, Filatova NB, Chochiev GM, et al. Botoks v kompleksnoi reabilitatsii bol’nykh s parezom Erba. International Journal on Immunorehabilitation. 2010;12(2):199a. (In Russ).]

71. Ma J, Smith BP, Smith TL, et al. Juvenile and adult rat neuromuscular junctions: density, distribution, and morphology. Muscle Nerve. 2002;26(6):804–809. doi: 10.1002/mus.10272.

72. Barrett RS, Lichtwark GA. Gross muscle morphology and structure in spastic cerebral palsy: a systematic review. Dev Med Child Neurol. 2010;52(9):794–804. doi: 10.1111/j.1469-8749.2010.03686.x.

73. Cosgrove AP, Graham HK. Botulinum toxin A prevents the development of contractures in the hereditary spastic mouse. Dev Med Child Neurol. 1994;36(5):379–385. doi: 10.1111/j.1469-8749.1994.tb11863.x.

74. Clowry GJ, Walker L, Davies P. The effects of botulinum neurotoxin A induced muscle paresis during a critical period upon muscle and spinal cord development in the rat. Exp Neurol. 2006;202(2): 456–469. doi: 10.1016/j.expneurol.2006.07.008.

75. Eliasson P, Fahlgren A, Pasternak B, Aspenberg P. Unloaded rat Achilles tendons continue to grow, but lose viscoelasticity. J Appl Physiol (1985). 2007;103(2):459–463. doi: 10.1152/japplphysiol.01333.2006.

76. Rauch F, Hamdy R. Effect of a single botulinum toxin injection on bone development in growing rabbits. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2006;6(3):264–268.

77. Kwon TG, Park HS, Lee SH, et al. Influence of unilateral masseter muscle atrophy on craniofacial morphology in growing rabbits. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65(8):1530–1537. doi: 10.1016/j.joms.2006.10.059.

78. Garner CG, Straube A, Witt TN, et al. Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin. Mov Disord. 1993;8(1):33–37. doi: 10.1002/mds.870080106.

79. Gilio F, Curra A, Lorenzano C, et al. Effects of botulinum toxin type A on intracortical inhibition in patients with dystonia. Ann Neurol. 2000;48(1):20–26. doi: 10.1002/1531-8249(200007) 48:1<20::aid-ana5>3.3.co;2-l.

80. Boroojerdi B, Cohen LG, Hallett M. Effects of botulinum toxin on motor system excitability in patients with writer’s cramp. Neurology. 2003;61(11):1546–1550. doi: 10.1212/01.wnl. 0000095965.36574