ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФЕРМЕНТОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С МУКОПОЛИСАХАРИДОЗАМИ I, II И VI ТИПОВ: ОДНОЦЕНТРОВОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Имеются ограниченные данные об эффективности длительной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у детей с мукополисахаридозами (МПС).

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность длительной ФЗТ у детей с МПС I, II и VI типов.

Методы. Проанализированы результаты ФЗТ препаратами ларонидаза, идурсульфаза и галсульфаза у детей с МПС I, II и VI типов, госпитализированных в федеральный научно-исследовательский центр с января 2007 по ноябрь 2016 г. Эффективность терапии оценивали по уровню нормализованной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) с мочой (отношение концентрации ГАГ к креатинину мочи), пересчитанному в процентах (%) превышения верхней границы нормы для соответствующего возраста. Данные о проводимой терапии и ее результатах, включая нежелательные явления, извлечены из медицинских карт стационарных больных.

Результаты. Результаты лечения (внутривенные инфузии, интервалы между введениями от 4 до 10 сут) изучены у 33 детей (из них 5 девочек) с МПС I (n = 4; ларонидаза в дозе 0,58 мг/кг), II (n = 26; идурсульфаза в дозе 0,5 мг/кг) и VI (n = 3; галсульфаза в дозе 1 мг/кг) типов. На фоне ФЗТ продолжительностью (медиана) 27 (14; 41) мес отмечено снижение нормализованной экскреции ГАГ с мочой с 376% (172; 791) до 54% (0; 146) превышения верхней границы возрастной нормы (p < 0,001). Снижение нормализованной экскреции ГАГ ниже верхней границы возрастной нормы установлено у 12/33 (36%) пациентов. Связанные с ФЗТ нежелательные явления определены у 12 больных, в 1 случае потребовалось двукратное временное прекращение терапии. Впервые описано развитие на фоне ФЗТ нефротического синдрома у 2 пациентов с тяжелой формой МПС II.

Заключение. Длительная ФЗТ у детей с МПС I, II и VI типов характеризуется приемлемыми эффективностью и безопасностью.

дети, мукополисахаридоз, ферментозаместительная терапия, ларонидаза, идурсульфаза, галсульфаза, гликозаминогликаны

1. Braunlin EA. Cardiac involvement in the mucopolysaccharide disoders. In: Moller JH, Hoffman JI, editors. Pediatric cardiovascular medicine. 2nd ed. NY: Wiley-Blackwell; 2012. pp. 982–991.

2. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of inherited disease. NY: McGraw-Hill; 2001. pp. 3421–3452.

3. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucop olysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:5. doi: 10.1186/1750-1172-5-5.

4. Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010;33(4):589–604. doi: 10.1590/S1415-4757201000 5000093.

5. Tomatsu S, Yasuda E, Patel P, et al. Morquio A syndrome: diagnosis and current and future therapies. Pediatr Endocrinol Rev Per. 2014;12 Suppl 1:141–151.

6. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: http:// www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx. Ссылка активна на 10.02.2018.

7. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med. 2001;344(3): 182–188. doi: 10.1056/Nejm200101183440304.

8. Muenzer J, Gucsavas-Calikoglu M, McCandless SE, et al. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab. 2007; 90(3):329-337. doi: 10.1016/j.ymgme.2006.09.001.

9. Harmatz P, Kramer W, Hopwood J, et al. Pharmacokinetic profile of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulphatase enzyme replacement therapy in patients with mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux–Lamy syndrome): a phase I/II study. Acta Paediatr. 2005;94(0):61–68. doi: 10.1080/08035320510028139.

10. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: A randomized, doubleblinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (Laronidase). J Pediatr. 2004;144(5): 581–588. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.01.046.

11. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med. 2006;8(8): 465–473. doi: 10.1097/01.gim.0000232477.37660.fb.

12. Harmatz P, Ketteridge D, Giugliani R, et al. Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzymereplacement therapy of mucopolysaccharidosis VI (MaroteauxLamy syndrome): Results after 48 weeks in a phase 2 openlabel clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics. 2005;115(6):e681–e689. doi: 10.1542/peds.2004-1023.

13. Clarke LA, Wraith JE, Beck M, et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics. 2009;123(1):229–240. doi: 10.1542/peds.2007-3847.

14. Muenzer J, Beck M, Eng CM, et al. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med. 2011;13(2):95–101. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181fea459.

15. Harmatz P, Giugliani R, Schwariz I, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study. J Pediatr. 2006;148(4):533–539. doi: 10.1016/j.jpeds. 2005.12.014.

16. Elaprase (idursulfase) solution for intravenous infusion. Cambridge: Shire Human Genetic Therapies; 2011.

17. Mehta A, Winchester B. Lysosomal Storage Disease: A Practical Guide. NY: Wiley-Blackwell; 2012.

18. Маянский Н.А., Блинова Т.А., Подклетнова Т.В., и др. Количественное определение гликозаминогликанов в моче у референсных индивидов и пациентов с мукополисахаридозом с помощью диметилметиленового синего // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2013. — Т. 5. — № 1 — С. 21–26.

19. Детская ультразвуковая диагностика / Под общей ред. М.И. Пыкова, К.В. Ватолина. — М.: Видар-М; 2001.

20. Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии: дифференциально-диагностические критерии. Практическое руководство / Под ред. И.В. Дворяковского, Г.М. Дворяковской. — М.: Атмосфера; 2012. — 172 с.

21. Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография. — М.: Видар-М; 2008.

22. Pano A, Barbier AJ, Bielefeld B, et al. Immunogenicity of idursulfase and clinical outcomes in very young patients (16 months to 7.5 years) with mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Orphanet J Rare Dis. 2015;10(1):50. doi: 10.1186/s13023-015-0265-2.

23. Parini R, Rigoldi M, Tedesco L, et al. Enzymatic replacement therapy for Hunter disease: up to 9 years experience with 17 patients. Mol Genet Metab Rep. 2015;3:65–74. doi: 10.1016/j.ymgmr.2015.03.011.

24. Lampe C, Bosserhoff AK, Burton BK, et al. Long-term experience with enzyme replacement therapy (ERT) in MPS II patients with a severe phenotype: an international case series. J Inherit Metab Dis. 2014;37(5):823–829. doi: 10.1007/s10545-014-9686-7.

25. Giugliani R, Hwu WL, Tylki-Szymanska A, et al. A multicenter, open-label study evaluating safety and clinical outcomes in children (1.4–7.5 years) with Hunter syndrome receiving idursulfase enzyme replacement therapy. Genet Med. 2014;16(6):435–441. doi: 10.1038/gim.2013.162.

26. Kilic M, Dursun A, Coskun T, et al. Genotypic-phenotypic features and enzyme replacement therapy outcome in patients with mucopolysaccharidosis VI from Turkey. Am J Med Genet A. 2017;173(11):2954–2967. doi: 10.1002/ajmg.a.38459.

27. Дворяковская Г.М., Журкова Н.В., Сильнова И.В., и др. Ультразвуковая диагностика в оценке состояния внутренних органов у детей с мукополисахаридозами // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2010. — № 3 — С. 34–42.

28. Krawiec P, Pac-Kozuchowska E, Melges B, et al. From hypertransaminasemia to mucopolysaccharidosis IIIA. Ital J Pediatr. 2014;40:97. doi: 10.1186/s13052-014-0097-z.

29. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267–277. doi: 10.1007/s00431-007-0635-4.

30. Sifuentes M, Doroshow R, Hoft R, et al. A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years. Mol Genet Metab. 2007;90(2):171–180. doi: 10.1016/j.ymgme.2006.08.007.

31. Muenzer J, Beck M, Giugliani R, et al. Idursulfase treatment of Hunter syndrome in children younger than 6 years: results from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2011;13(2):102–109. doi: 10.1097/GIM.0b013e318206786f.

32. Wraith JE, Beck M, Lane R, et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (Laronidase). Pediatrics. 2007;120(1): e37–e46. doi: 10.1542/peds.2006-2156.

33. Tomanin R, Zanetti A, D’Avanzo F, et al. Clinical efficacy of enzyme replacement therapy in paediatric Hunter patients, an independent study of 3.5 years. Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1). doi: 10.1186/s13023-014-0129-1.

34. Brands MM, Frohn-Mulder IM, Hagemans ML, et al. Muco po lysaccharidosis: Cardiologic features and effects of enzyme-replacement therapy in 24 children with MPS I, II and VI. J Inherit Metab Dis. 2013;36(2):227–234. doi: 10.1007/s10545-011-9444-z.

35. Hunley TE, Corzo D, Dudek M, et al. Nephrotic syndrome complicating alpha-glucosidase replacement therapy for Pompe disease. Pediatrics. 2004;114(4):e532–e535. doi: 10.1542/peds.2003-0988-L.

36. asn-online.org [Internet]. Lathara Z, Ambruzs JM, Cohen EP. Alloimmune membranous nephropathy in Fabry Disease. Kidney Week 2015. Abstract Supplement [cited 2017 Oct 12]. Available from: https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/archives/.

37. Debiec H, Valayannopoulos V, Boyer O, et al. Allo-immune membranous nephropathy and recombinant aryl sulfatase replacement therapy: a need for tolerance induction therapy. J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):675–680. doi: 10.1681/Asn.2013030290.

38. Lin HY, Chuang CK, Chen MR, et al. Cardiac structure and function and effects of enzyme replacement therapy in patients with mucopolysaccharidoses I, II, IVA, and VI. Mol Genet Metab. 2016;117(4):431–437. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.02.003.

39. Braunlin EA, Berry JM, Whitley CB. Cardiac findings after enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis type I. Am J Cardiol. 2006;98(3):416–418. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.02.047.

40. Braunlin E, Rosenfeld H, Kampmann C, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: long-term cardiac effects of galsulfase (Naglazyme (R)) therapy. J Inherit Metab Dis. 2013;36(2):385–394. doi: 10.1007/s10545-012-9481-2.