Полиморфизм генов PPARG (P12A), APOA1 (G75A) и APOE (C112A и A158C) у детей с ожирением и артериальной гипертензией: исследование «случай–контроль»

Генетическая природа коморбидного развития ожирения и артериальной гипертензии (АГ) у детей недостаточно изучена. В этой связи актуально исследование генов, полиморфизм которых связан с нарушениями как обменных процессов, так и контроля артериального давления. Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфизмов P12A (rs1801282) гена PPARG, G75A (rs670) гена аполипопротеина A1 (APOА1), C112A (rs429358) и A158C (rs7412) гена аполипопротеина E (APOE) с развитием ожирения и АГ у детей. Методы. Исследование проведено с участием детей с ожирением и АГ («случай») и здоровых детей («контроль») в возрасте от 10 до 17 лет. Полиморфизм генов изучали методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. У всех детей определяли концентрации в крови холестерина и его фракций, триглицеридов, апоА1, апоВ, глюкозы натощак и в глюкозотолерантном тесте. Результаты. Группы пациентов с ожирением и АГ (n = 69) и здоровых детей (n = 49) были сопоставимы по возрасту и полу. Среди участников группы «случай» обнаружена более высокая частота носителей аллеля А (25 в сравнении с 9% в группе здоровых; р = 0,002) и генотипа АА (13 и 2% соответственно; df = 2, р = 0,031) полиморфизма С112А гена APOЕ. Полиморфизмы генов PPARG и APOA1, а также полиморфизм A158C гена APOE с развитием ожирения и АГ у детей не ассоциировали. У носителей аллеля e2 гена APOЕ отмечены более низкие концентрации липопротеинов низкой плотности и апоВ в крови, у носителей аллеля G гена PPARG — более низкие, а у носителей аллеля А полиморфизма G75A гена APOA1 — более высокие значения гликемии. Заключение. Полиморфизм C112A гена APOЕ ассоциирован с коморбидным развитием ожирения и АГ у детей. Патогенетическое значение полиморфизмов генов PPARG и APOА1 требует дальнейшего изучения.

дети, ожирение, артериальная гипертензия, холестерин, аполипопротеин, полиморфизм, гены, PPARG, APOA1, АРОЕ

1. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. Int J Pediatr Obes. 2006;1(1):11–25. doi: 10.1080/17477160600586747.

2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017;390(10113):2627–2642. doi: 10.1016/S01406736(17)32129-3.

3. Гурова М.М. Эпидемиология ожирения у детей на современном этапе // Вопросы детской диетологии. — 2014. — Т. 12. — № 3 — С. 36–45.

4. Тутельян В.А., Батурин А.К., Конь И.Я., и др. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: мультицентровое исследование // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2014. — Т. 93. — № 5 — С. 28–33.

5. Simmonds M, Llewellyn A, Owen CG, Woolacott N. Predicting adult obesity from childhood obesity: a systematic review and metaanalysis. Obes Rev. 2015;17(2):95–107. doi: 10.1111/obr.12334.

6. Павловская Е.В., Багаева М.Э., Сурков А.Г., и др. Ожирение у детей: критерии диагностики и клинические проявления // Вопросы детской диетологии. — 2012. — Т. 10. — № 3 — С. 18–22.

7. Herouvi D, Karanasios E, Karayianni C, Karavanaki K. Cardio vascular disease in childhood: the role of obesity. Eur J Pediatr. 2013; 172(6):721–732. doi: 10.1007/s00431-013-1932-8.

8. Болотова Н.В., Посохова Н.В., Дронова Е.Г., и др. Факторы риска формирования артериальной гипертензии у детей и подростков с ожирением // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2013. — Т. 92. — № 5 — С. 40–44.

9. Щербакова М.Ю., Синицын П.А., Порядина Г.И., и др. Гене тические основы формирования обменных нарушений у детей с ожирением // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2011. — № 4 — С. 26–31.

10. Ушакова С.А., Петрушина А.Д., Куличенко М.П., и др. Мно гофакторная оценка предикторов формирования артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением // Медицинская наука и образование Урала. — 2015. — Т. 16. — № 4 — С. 50–54.

11. Кожевникова О.В., Намазова-Баранова Л.С., Мытникова Ю.С. и др. Ожирение и нарушения сна у детей // Педиатрическая фармакология. — 2016. — Т. 13. — № 6 — С. 571–576. doi: 10.15690/pf.v13i6.1671.

12. Новикова В.П., Эглит А.Э. Бронхиальная астма и ожирение у детей // Вопросы детской диетологии. — 2014. — Т. 12. — № 3 — С. 46–51.

13. Anderson AD, Solorzano CM, McCartney CR. Childhood obesity and its impact on the development of adolescent PCOS. Seminars in Reproductive Medicine. 2014;32(03):202–213. doi: 10.1055/s0034-1371092.

14. Bhadoria A, Sahoo K, Sahoo B, et al. Childhood obesity: causes and consequences. J Family Med Prim Care. 2015;4(2):187–192. doi: 10.4103/2249-4863.154628.

15. who.int [Internet]. Non communicable diseases. World Health Organization. 2017 [cited 2018 May 17]. Available from: http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/en/.

16. Barbieri M, Desesquelles A, Egidi V, et al. Obesity-related mortality in France, Italy, and the United States: a comparison using multiple cause-of-death analysis. Int J Public Health. 2017;62(6):623–629. doi: 10.1007/s00038-017-0978-1.

17. Щербакова М.Ю., Порядина Г.И., Ковалева Е.А. Проблема ожирения в детском возрасте // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 7 — С. 74–82.

18. van Vliet M, Heymans M, von Rosenstiel I, et al. Cardiometabolic risk variables in overweight and obese children: a worldwide comparison. Cardiovasc Diabetol. 2011;10(1):106. doi: 10.1186/ 1475-2840-10-106.

19. Herrera B, Lindgren C. The genetics of obesity. Curr Diab Rep. 2010;10(6):498–505. doi: 10.1007/s11892-010-0153-z.

20. Vimaleswaran K, Tachmazidou I, Zhao J, et al. Candidate genes for obesity-susceptibility show enriched association within a large genome-wide association study for BMI. Hum Mol Genet. 2012;21(20):4537–4542. doi: 10.1093/hmg/dds283.

21. Pihlajamaki J, Schwab U, Kaminska D, et al. Dietary polyunsaturated fatty acids and the Pro12Ala polymorphisms of PPARG regulate serum lipids through divergent pathways: a randomized crossover clinical trial. Genes Nutr. 2015;10(6):43. doi: 10.1007/s12263-015-0493-z.

22. Gomez P, Perez-Martinez P, Marin C, et al. APOA1 and APOA4 gene polymorphisms influence the effects of dietary fat on LDL particle size and oxidation in healthy young adults. J Nutr. 2010;140(4):773–778. doi: 10.3945/jn.109.115964.

23. Olano-Martin E, Anil E, Caslake M, et al. Contribution of apolipoprotein E genotype and docosahexaenoic acid to the LDLcholesterol response to fish oil. Atherosclerosis. 2010;209(1): 104–110. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.024.

24. Ordovas JM. Apolipoprotein E isoform phenotyping methodology and population frequency with identification of apoE1 and apoE5 isoforms. J Lipid Res. 1987;28(4):371–380.

25. Phillips M. Apolipoprotein E isoforms and lipoprotein metabolism. IUBMB Life. 2014;66(9):616–623. doi: 10.1002/iub.1314.

26. Niu W, Qi Y, Qian Y, et al. The relationship between apolipoprotein E е2/е3/е4 polymorphisms and hypertension: a meta-analysis of six studies comprising 1812 cases and 1762 controls. Hypertens Res. 2009;32(12):1060–1066. doi: 10.1038/hr.2009.164.

27. Stoumpos S, Hamodrakas S, Anthopoulos P, Bagos P. The association between apolipoprotein E gene polymorphisms and essential hypertension: a meta-analysis of 45 studies including 13 940 cases and 16 364 controls. J Hum Hypertens. 2012;27(4): 245–255. doi: 10.1038/jhh.2012.37.

28. Lamri A, Abi Khalil C, Jaziri R, et al. Dietary fat intake and polymorphisms at the PPARG locus modulate BMI and type 2 diabetes risk in the D.E.S.I.R. prospective study. Int J Obes (Lond). 2011;36(2):218–224. doi: 10.1038/ijo.2011.91.

29. Juo S, Wyszynski D, Beaty T, et al. Mild association between the A/G polymorphism in the promoter of the apolipoprotein A-I gene and apolipoprotein A-I levels: a meta-analysis. Am J Med Genet. 1999;82(3):235–241. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(19990129)82:3<235::aid-ajmg8>3.3.co;2-8.

30. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. Дедова И.И., Петерковой В.А. — М.: Практика; 2014. — C. 164– 182.

31. Александров А.А., Кисляк О.А., Леонтьева И.В., Розанов В.Б. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — Т. 8. — № 4 S1 — С. 1–32.

32. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 621 от 30 декабря 2003 г. «О комплексной оценке состояния здоровья детей». Доступно по: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_126812/ Ссылка активна на 12.05.2018.

33. who.int [интернет]. Физическая активность [доступ от 18.06.2018]. Доступно по: http://www.who.int/topics/physical_ activity/physical-activity-final.pdf.

34. Eichner JE, Dunn ST, Perveen G, et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2002;155(6):487–495. doi: 10.1093/aje/155.6.487.

35. Horita N, Kaneko T. Genetic model selection for a case-control study and a meta-analysis. Meta Gene. 2015;5:1–8. doi: 10.1016/j.mgene.2015.04.003.

36. Калюжная О.В. Вклад генов липидотранспортной системы в формирование нарушений липидного обмена у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией: Автореферат дис. ... канд. биол. наук. — Иркутск; 2016. — 22 с. Доступно по: http://www.fesmu.ru/elib/Book.aspx?id=172704 Ссылка активна на 04.06.2018.

37. Bhatt S, Misra A, Sharma M, et al. Ala/Ala genotype of Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-_2 gene is associated with obesity and insulin resistance in Asian Indians. Diabetes Technol Ther. 2012;14(9):828–834. doi: 10.1089/dia.2011.0277.

38. Morini E, Tassi V, Capponi D, et al. Interaction between PPARgamma2 variants and gender on the modulation of body weight. Obesity (Silver Spring). 2008;16(6):1467–1470. doi: 10.1038/oby.2008.225.

39. Auwerx J. PPAR_, the ultimate thrifty gene. Diabetologia. 1999; 42(9):1033–1049. doi: 10.1007/s001250051268.

40. Wang X, Liu J, Ouyang Y, et al. The association between the Pro12Ala variant in the PPAR_2 gene and type 2 diabetes mellitus and obesity in a Chinese population. PLoS One. 2013;8(8):e71985. doi: 10.1371/journal.pone.0071985.

41. Mehrad-Majd H, Ghayour-Mobarhan M, Zali M. Effect of two common variants in PPAR-_2 gene on susceptibility to obesity. Biomed Res (Aligarh). 2017;28(13):5671–5677.

42. Munoz-Yanez C, Perez-Morales R, Moreno-Macias H, et al. Polymorphisms FTO rs9939609, PPARG rs1801282 and ADIPOQ rs4632532 and rs182052 but not lifestyle are associated with obesity related-traits in Mexican children. Genet Mol Biol. 2016; 39(4):54–553. doi: 10.1590/1678-4685-gmb-2015-0267.

43. Meirhaeghe A, Tanck M, Fajas L, et al. Study of a new PPAR_2 promoter polymorphism and haplotype analysis in a French population. Mol Genet Metab. 2005;85(2):140–148. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.02.004.

44. Lagou V, Scott R, Manios Y, et al. Impact of peroxisome proliferator-activated receptors gamma and delta on adiposity in toddlers and preschoolers in the GENESIS Study. Obesity (Silver Spring). 2008;16(4):913–918. doi: 10.1038/oby.2008.1.

45. Kypreos KE, Li X, van Dijk KW, et al. Molecular mechanisms of type III hyperlipoproteinemia: The contribution of the carboxyterminal domain of ApoE can account for the dyslipidemia that is associated with the E2/E2 phenotype. Biochemistry. 2003;42(33): 9841–9853. doi: 10.1021/bi0271796.

46. Kypreos K, Karagiannides I, Fotiadou E, et al. Mechanisms of obesity and related pathologies: role of apolipoprotein E in the development of obesity. FEBS Journal. 2009;276(20):5720–5728. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07301.x.

47. Arbones-Mainar J, Johnson L, Altenburg M, Maeda N. Differential modulation of diet-induced obesity and adipocyte functionality by human apolipoprotein E3 and E4 in mice. Int J Obes (Lond). 2008;32(10):1595–1605. doi: 10.1038/ijo.2008.143.

48. Volcik K, Barkley R, Hutchinson R, et al. Apolipoprotein E polymorphisms predict low density lipoprotein cholesterol levels and carotid artery wall thickness but not incident coronary heart disease in 12,491 ARIC study participants. Am J Epidemiol. 2006; 164(4):342–348. doi: 10.1093/aje/kwj202.

49. Oh JY, Barrett-Connor E; Rancho Bernardo Study Group. Apolipoprotein E polymorphism and lipid levels differ by gender and family history of diabetes: the Rancho Bernardo Study. Clin Genet. 2008;60(2):132–137. doi: 10.1034/j.1399-0004.2001.600207.x.

50. Calderon-Garciduenas L, Jewells V, Galaz-Montoya C, et al. Interactive and additive influences of Gender, BMI and Apolipoprotein 4 on cognition in children chronically exposed to high concentrations of PM2.5 and ozone. APOE 4 females are at highest risk in Mexico City. Environ Res. 2016;150:411–422. doi: 10.1016/j.envres.2016.06.026.

51. Elosua R, Demissie S, Cupples L, et al. Obesity modulates the association among APOE genotype, insulin, and glucose in men. Obes Res. 2003;11(12):1502–1508. doi: 10.1038/oby.2003.201.

52. Fulton J, Dai S, Grunbaum J, et al. Apolipoprotein E affects serial changes in total and low-density lipoprotein cholesterol in adolescent girls: Project Heart Beat. Metabolism. 1999;48(3): 285–290. doi: 10.1016/s0026-0495(99)90073-2.

53. Callas N, Poveda E, Baracaldo C. [Genetic polymorphism of the E apolipoprotein in school age children: comparison with levels of plasma lipids and apolipoproteins. (In Spanish).] Biomedica. 2007;27(4):526–536.

54. Smart M, Dedoussis G, Louizou E, et al. APOE, CETP and LPL genes show strong association with lipid levels in Greek children. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010;20(1):26–33. doi: 10.1016/j.numecd.2009.02.005.

55. Toptas B, Gormus U, Ergen A, et al. Comparison of lipid profiles with APOA1 MspI polymorphism in obese children with hyperlipidemia. In Vivo. 2011;25(3):425–430.

56. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. — М.: Медицина; 1985.