Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая

Гомоцистинурия — редкое аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, связанное с нарушением метаболизма метионина вследствие дефицита печеночного фермента цистатион--синтетазы (СBS), которое в свою очередь обусловливает повышенную концентрацию гомоцистеина и его метаболитов в крови и моче. Основными клиническими проявлениями гомоцистинурии являются миопия, эктопия хрусталиков, задержка психомоторного развития, трудности в обучении, умственная отсталость, психические заболевания, проблемы с поведением, судороги, симптомы поражения экстрапирамидной системы, скелетные аномалии (высокий рост), длинные конечности — долихостеномелия и арахнодактилия (марфаноидый фенотип), килевидная грудная клетка, вальгусная деформация нижних конечностей, сколиоз, остеопороз, тромбоэмболические осложнения. Диагностика гомоцистинурии основывается на клинической симптоматике и лабораторных изменениях — повышении уровней метионина и гомоцистеина в плазме крови. Возможны пренатальная и ДНК-диагностика (выявление вариантов в гене СBS). Выявление гомоцистинурии дает основание к обследованию ближайших родственников. Терапия пациентов с гомоцистинурией помимо диетотерапии включает применение пиридоксина, фолиевой кислоты, бетаина. Используется посиндромная сопутствующая терапия. В статье приводится описание пациента с тяжелой витамин В6-независимой формой гомоцистинурии.

1. OMIM. Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency [cited 2016 March 8]. Available from: https://www.omim.org/ entry/236200.

2. Fatima S, Hafeez A, Lijaz A, et al. Classical homocystinuria in a juvenile patient. J Coll Physicians Surg Pak. 2018;28(6):488–489. doi: 10.29271/jcpsp.2018.06.488.

3. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация. — СПб.: Невский Диалект; 2000. — 271 с.

4. Гомоцистинурия у детей. Клинические рекомендации [интернет]. — М.: Союз педиатров России; 2016. Доступно по: https://medi. ru/klinicheskie-rekomendatsii/gomotsistinuriya-u-detej_13984/. Ссылка активна на 12.04.2019.

5. Poloni S, Sperb-Ludwig F, Borsatto T, et al. CBS mutations are good predictors for B6-responsiveness: a study based on the analysis of 35 Brazilian Classical Homocystinuria patients. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(2):160–170. doi: 10.1002/ mgg3.342.

6. Morris AA, Kozich V, Santra S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2017;40(1):49–74. doi: 10.1007/s10545-016-9979-0.

7. Skovby F, Gaustadnes M, Mudd SH. A revisit to the natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Mol Genet Metab. 2010;99(1):1–3. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.09.009.

8. Urreizti R, Asteggiano C, Bermudez M, et al. The p.T191M mutation of the CBS gene is highly prevalent among homocystinuric patients from Spain, Portugal and South America. J Hum Genet. 2006;51(4):305–313. doi: 10.1007/s10038-006-0362-0.

9. Семячкина А.Н., Воскобоева Е.Ю., Воинова В.Ю., и др. Клинико-генетические аспекты и патогенетические механизмы классической гомоцистинурии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — Т. 58. — № 3. — С. 30–37.

10. Yap S, Naughten E. Homocystinuria due to cystathionine betasynthase deficiency in Ireland: 25 years’ experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control. J Inherit Metab Dis. 1998;21(7):738–747.

11. Mudd, SH, Levy, HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. Vol. I. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. рp. 1279–1327.

12. Moorthie S, Cameron L, Sagoo GS, et al. Systematic rewiew and meta-analysis to estimate the birth prevalence of five inherited metabolic diseases. J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):889–898. doi: 10.1007/s10545-014-9729-0.

13. Zschocke J, Kebbewar M, Gan-Schreier H, et al. Molecular neonatal screening for homocystinuria in the Qatari population. Hum Mutat. 2009;30(6):1021–1022. doi: 10.1002/humu.20994.

14. Schienle HW, Seitz R, Nawroth P, et al. Thrombomodulin and ristocetinfactor in homocystinuria: a study in two siblings. Thomb Res. 1995;77(1):79–86. doi: 10.1016/0049-3848(95)90867-f.

15. Ismayilova N, MacKinnon AD, Mundy H, Fallon P. Reversible cerebral white matter abnormalities in homocystinuria. JIMD Rep. 2019;44:115–119. doi: 10.1007/8904_2018_135.

16. Mudd SH, Scovby F, Levy HL, et al. The natural history of homocystinuria due to cystationine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37(1):1–31.

17. Gus PI, Pilati NP, Schoenardie BO, Marinho DR. Classic homocystinuria and ceratoconus: a case report. Arq Bras Oftalmol. 2018; 81(4):336–338. doi: 10.5935/0004-2749.20180065.

18. Gowda VK, Nanjundappa RC, Pendharkar H, Benakappa N. Homocystinuria with cerebral venous sinus thrombosis: excellent recovery with intravenous recombinant tissue plasminogen activator. Iran J Child Neurol. 2017;11(3):48–52. doi: 10.22037/ijcn. v11i3.10528.

19. Stabler SP, Korson M, Jethva R, et al. Metabolic profiling of total homocysteine and related compounds in hyperhomocysteinemia: utility and limitations in diagnosing the cause of puzzling thrombophilia in a family. JIMD Rep. 2013;11:149–163. doi: 10.1007/8904_2013_235.

20. Yap S, Rushe H, Howard PM, Naughten ER. The intellectual abilities of early-treated individuals with pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2001;24(4):437–447. doi: 10.1023/a:1010525528842.

21. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии, обусловленной дефицитом В12 [интернет]. — М.; 2015. Доступно по: http://nodgo.org/sites/default/ files/02.%20%20%D0%90%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D 0%B8%20%D0%92%2012.pdf. Ссылка активна на 12.04.2019.

22. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению фолиеводефицитных анемий [интернет]. — М.; 2015. Доступно по: http://nodgo.org/sites/default/files/ 25%20%28%D0%93%29%D0%A4%D0%BE%D0%BB%D0%B8 %D0%B5%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D0%B5%D1%84%D0% B8%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%BD%D0%B0%D1%8F%20 %D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%8F.pdf. Ссылка активна на 12.04.2019.

23. BIMDG. Homocystinuria. HCU clinical management guidelines [cited 17 Jan 2017]. Available from: http://www.bimdg.org.uk/site/ guidelines-enbs.asp?t=3.

24. Homocystinuria (HCU) dietetic management pathway. Vol. 1 [cited 2 April 2015]. Available from: http://www.bimdg.org.uk/ store/enbs//HCU_Dietetic_Management_Pathway_V1_ April_2015_215380_12052015.pdf.

25. Yaghmai R, Kashani AH, Geraghty MT, et al. Progressive cerebral edema associated with high methionine levels and betaine therapy in a patient with cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. Am J Med Genet. 2002;108(1):57–63. doi: 10.1002/ajmg.10186.

26. Kraus JP, Janosik M, Kozich V, et al. Cystathionine beta-synthase mutations in homocystinuria. Hum Mutat. 1999;13(5):362–375. doi: 10.1002/(sici)1098-1004(1999)13:53.3.co;2-b.