Криопиринассоциированный периодический синдром (CAPS), вызванный вариантом c.943A>G гена NLRP3: клинический случай

Обоснование. Криопиринассоциированные периодические синдромы — группа редких врожденных аутовоспалительных заболеваний, включающая семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Макла-Уэллса и хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром. Синдромы рассматривают как клинические варианты одной болезни с различной степенью выраженности признаков и тяжести патологического процесса. Синдромы обычно дебютируют на первом году жизни с появлением лихорадки, уртикарной сыпи и различными вариантами поражения суставов — от артралгий до рецидивирующего и персистирующего артрита при тяжелых формах, а также поражением нервной системы. В России описаны единичные случаи криопиринассоциированных периодических синдромов.

Описание клинического случая. Заболевание дебютировало в возрасте 1 года 8 мес лихорадкой и сыпью с присоединением генерализованного суставного синдрома. На основании результатов общего и биохимического анализов крови, данных магнитно-резонансной томографии, а также молекулярно-генетического исследования заподозрен аутовоспалительный синдром. Методом прямого автоматического секвенирования исследованы экзоны 2, 3 и 4 гена TNFRSF1A и 04 гена NLRP3 с прилегающими интронными областями. Выявлен вариант c.943A>G в гетерозиготном состоянии в гене NLRP3. Ребенку проведена терапия ингибитором интерлейкина 1 бета (канакинумаб) с положительным эффектом.

Заключение. Диагностика криопиринассоциированного периодического синдрома у детей является сложной клинической задачей. Своевременное ее решение с использованием молекулярно-генетических методов является залогом успешной таргетной терапии.

1. Детская ревматология. Атлас. / Под ред. Баранова А.А., Алексеевой Е.И. — М.: Педиатръ; 2015. — С. 282-290.

2. Quartier P, Rodrigues F, Georgin-Lavialle S. [Cryopyrin-associated periodic syndromes. (In French).] Rev Med Interne. 2018;39(4): 287-296. doi: 10.1016/j.revmed.2017.09.002.

3. Lasiglie D, Mensa-Vilaro A, Ferrera D, et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes in italian patients: evaluation of the rate of somatic NLRP3 mosaicism and phenotypic characterization. J Rheumatol. 2017;44(11):1667-1673. doi: 10.3899/jrheum.170041.

4. Li C, Tan X, Zhang J, et al. Gene mutations and clinical phenotypes in 15 Chinese children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Sci China Life Sci. 2017;60(12):1436-1444. doi: 10.1007/s11427-017-9246-4.

5. McGeough MD, Wree A, Inzaugarat ME, et al. TNF regulates transcription of NLRP3 inflammasome components and inflammatory molecules in cryopyrinopathies. J Clin Invest. 2017;127(12): 4488-4497. doi: 10.1172/JCI90699.

6. Салугина С.О., Федоров Е.С., Кузьмина Н.Н. Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов с криопи-рин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS) // Современная ревматология. — 2016. — Т. 10. — № 2. — С. 4-11. doi: 10.14412/1996-7012-2016-2-4-11.

7. Гатторно М. Криопирин-ассоциированный периодический синдром // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — № 1. — С. 57-62. doi: 10.15690/vsp.v12i1.558.

8. Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. — М.: ИМА-Пресс; 2012. — 104 с.

9. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002;46(12): 3340-3348. doi: 10.1002/art.10688.

10. Cazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever. Am J Hum Genet. 2000;67(5):1136-1143. doi: 10.1016/S0002-9297(07)62944-9.

11. Chae JJ, Centola M, Aksentijevich I, et al. Isolation, genomic organization, and expression analysis of the mouse and rat homologs of MEFV, the gene for familial mediterranean fever. Mamm Genome. 2000;11(6):428-435. doi: 10.1007/s003350010082.

12. Federici S, Sormani MP Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74(5):799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580.

13. Костик М.М., Снегирева Л.С., Дубко М.Ф., и др. Как распознать пациента с аутовоспалительным синдромом: клиникодиагностические алгоритмы // Современная ревматология. — 2013. — Т. 7. — № 3. — С. 14-20. doi: 10.14412/1996-7012-2013-5.

14. Terreri MT, Bernardo WM, Len CA, et al. Guidelines for the management and treatment of periodic fever syndromes: Cryopyrin-associated periodic syndromes (cryopyrinopathies — CAPS). Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016;56(1):44-51. doi: 10.1016/j.rbre.2015.08.020.

15. Elmi AA, Wynne K, Cheng IL, et al. Retrospective case series describing the efficacy, safety and cost-effectiveness of a vial-sharing programme for canakinumab treatment for paediatric patients with cryopyrin-associated periodic syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2019;17(1):36. doi: 10.1186/s12969-019-0335-4.

16. Brogan PA, Hofer M, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Rapid and sustained long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome ages five years and younger. Arthritis Rheumatol. 2019, Jun 4. doi: 10.1002/art.41004.

17. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials. Ann Rheum Dis. 2018;77(12):1710-1719. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213150.

18. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360(23):2416-2425. doi: 10.1056/NEJMoa0810787.

19. Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В., и др. Опыт применения канакинумаба у пациента с тяжелым криопирин-ассоциированным синдромом (синдром CINCA/NOMID) // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 3. — С. 97-102. doi: 10.15690/vsp.v13i3.1035.

20. Eskola V, Pohjankoski H, Kroger L, et al. Cryopyrin-associated periodic syndrome in early childhood can be successfully treated with interleukin-1 blockades. Acta Paediatr. 2018;107(4):577-580. doi: 10.1111