Генетические и клинико-лабораторные особенности синдрома Швахмана-Даймонда в России: проспективное исследование

Обоснование. Синдром Швахмана-Даймонда (СШД) — редкое генетическое заболевание с аутосомно-рецессив-ным типом наследования, в основе которого лежат патогенные варианты в гене SBDS. Спектр вариантов гена SBDS у больных с СШД и особенности течения болезни в российской популяции ранее не изучались.

Цель исследования — описать варианты гена SBDS и клинико-лабораторные нарушения у детей с СШД.

Методы. В проспективном исследовании при первичной госпитализации экзокринную функцию поджелудочной железы оценивали по активности амилазы и липазы в крови, наличию стеатореи и содержанию эластазы в кале. Гематологические нарушения определяли в клиническом анализе крови. Костные аномалии диагностировали путем рентгенологического исследования. Задержку роста устанавливали при помощи антропометрических параметров с последующим применением перцентильных кривых. Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом секвенирования нового поколения и прямого секвенирования по Сенгеру.

Результаты. Патогенные варианты гена SBDS (всего 8) обнаружены у 25 (89%) из 28 детей с СШД. Чаще всего (у 23 пациентов; 82%) обнаруживали вариант с.258+2T>C, из них в 18 случаях в компаунд-гетерозиготном состоянии с вариантом c.183_184delTAinsCT. У 2 больных выявлен вариант a653G>A (p.Arg218Gln), по одному случаю — варианты c.258+1G>A, a107delT, с.356G>A, c.297_300delAAGA, с.338C>T. У всех детей с СШД отмечена задержка роста, у 11 (39%) — костные аномалии. В крови у 24 (86%) детей отмечалась нейтропения, реже — анемия и тромбоцитопения. Снижение активности эластазы 1 (< 200 мкг/г) в кале обнаружено у 26 (92%) пациентов. У 21 (75%) ребенка отмечен синдром цитолиза.

Заключение. Патогенные варианты гена SBDS обнаружены у большинства российских детей с СШД, чаще всего варианты с. 258+2T>C и c.183_184delTAinsCT. Клинические симптомы синдрома Швахмана-Даймонда проявляются с первых дней жизни в виде задержки физического развития, стеатореи и гематологических нарушений.

1. Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. J Pediatr. 1964;65:645-663. doi: 10.1016/s0022-3476(64)80150-5.

2. Goobie S, Popovic M, Morrison J, et al. Shwachman-Diamond syndrome with exocrine pancreatic dysfunction and bone marrow failure maps to the centromeric region of chromosome 7. Am J Hum Genet. 2001;68(4):1048-1054. doi: 10.1086/319505.

3. Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003;33(1):97-101. doi: 10.1038/ng1062.

4. Woloszynek JR, Rothbaum RJ, Rawls AS, et al. Mutations of the SBDS gene are present in most patients with Shwachman-Diamond syndrome. Blood. 2004;104(12):3588-3590. doi: 10.1182/blood-2004-04-1516.

5. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al.; Associated investigators of the French Severe Chronic Neutropenia Registry. Classification of and risk factors for hematologic complications in a French national cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome. Haematologica. 2012;97(9):1312-9131. doi: 10.3324/haematol.2011.057489.

6. Nicolis E, Bonizzato A, Assael BM, Cipolli M. Identification of novel mutations in patients with Shwachman-Diamond syndrome. Hum Mutat. 2005;25(4):410. doi: 10.1002/humu.9324.

7. Nakashima E, Mabuchi A, Makita Y, et al. Novel SBDS mutations caused by gene conversion in Japanese patients with Shwachman-Diamond syndrome. Hum Genet. 2004;114(4):345-348. doi: 10.1007/s00439-004-1081-2.

8. Burroughs L, Woolfrey A, Shimamura A. Shwachman-Diamond syndrome: a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):233-248. doi: 10.1016/j.hoc.2009.01.007.

9. Dror Y, Donadieu J, Koglmeier J, et al. Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman-Diamond syndrome. Ann N YAcad Sci. 2011;1242:40-55. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06349.x.

10. Austin KM, Leary RJ, Shimamura A. The Shwachman-Diamond SBDS protein localizes to the nucleolus. Blood. 2005;106(4): 1253-1258. doi: 10.1182/blood-2005-02-0807.

11. Lesesve JF, Dugue F, Gregoire MJ, et al. Shwachman-Diamond syndrome with late-onset neutropenia and fatal acute myeloid leukaemia without maturation: a case report. Eur J Haematol. 2003; 71(5):393-395. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00146.x.

12. Dror Y, Durie P Ginzberg H, et al. Clonal evolution in marrows of patients with Shwachman-Diamond syndrome: a prospective 5-year follow-up study. Exp Hematol. 2002;30(7):659-669. doi: 10.1016/s0301-472x(02)00815-9.

13. Makitie O, Ellis L, Durie PR, et al. Skeletal phenotype in patients with Shwachman-Diamond syndrome and mutations in SBDS. Clin Genet. 2004;65(2):101-112. doi: 10.1111/j.0009-9163.2004.00198.x.

14. Aggett PJ, Cavanagh NP Matthew DJ, et al. Shwachman's syndrome. A review of 21 cases. Arch Dis Child. 1980;55(5):331-347. doi: 10.1136/adc.55.5.331

15. Ипатова М.Г., Шумилов П.В., Блох С.П., и др. Особенности экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы у детей с синдромом Швахмана-Даймонда // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. — 2017. — Т. 96. — № 6. — С. 48-52. doi: 10.24110/0031-403X-2017-96-6-48-52.

16. Kuijpers TW, Nannenberg E, Alders M, et al. Congenital aplastic anemia caused by mutations in the SBDS gene: a rare presentation of Shwachman-Diamond syndrome. Pediatrics. 2004;114(3): e387-391. doi: 10.1542/peds.2003-0651-F.

17. Barrios N, Kirkpatrick D, Regueira O, et al. Bone marrow transplant in Shwachman Diamond syndrome. Br J Haematol. 1991; 79(2):337-338. doi: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb04545.x

18. Smith OP, Hann IM, Chessells JM, et al. Haematological abnormalities in Shwachman-Diamond syndrome. Br J Haematol. 1996;94(2):279-284. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1788.x

19. Dror Y, Squire J, Durie P Freedman MH. Malignant myeloid transformation with isochromosome 7q in Shwachman-Diamond syndrome. Leukemia. 1998;12(10):1591-1595. doi: 10.1038/sj.leu.2401147

20. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al. Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood. 1995;85(7):1742-1750. doi: 10.1182/blood.v85.7.1742.blood-journal8571742

21. Ипатова М.Г., Куцев С.И., Шумилов П.В., и др. Краткие клинические рекомендации по ведению больных с синдромом Швахмана-Даймонда // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. — 2016. — Т. 95. — № 6. — С. 181-186.

22. Kuijpers TW, Alders M, Tool AT, et al. Hematologic abnormalities in Shwachman Diamond syndrome: lack of genotype-phenotype relationship. Blood. 2005;106(1):356-361. doi: 10.1182/blood-2004-11-4371.

23. Finch AJ, Hilcenko C, Basse N, et al. Uncoupling of GTP hydrolysis from eIF6 release on the ribosome causes Shwachman-Diamond syndrome. Genes Dev. 2011;25(9):917-929. doi: 10.1101/gad.623011.