Синдром Германского–Пудлака, тип 6, в сочетании с сосудистой мальформацией кишечника: клинический случай

Обоснование. Синдром Германского–Пудлака, тип 6 — редкое наследственное заболевание, обусловленное патогенными вариантами нуклеотидной последовательности, делециями, инсерциями в гене HPS6, кодирующем одноименный трансмембранный белок. Заболевание протекает с геморрагическим синдромом, признаками глазокожного альбинизма, в некоторых случаях — с воспалительными заболеваниями кишечника. В связи с редкостью синдрома клиническая картина заболевания, в том числе патология желудочно-кишечного тракта, изучена недостаточно.

Описание клинического случая. Представляем описание клинического случая пациента с синдромом Германского–Пудлака, тип 6, в сочетании с сосудистой мальформацией кишечника. У пациента с диагнозом «глазокожный альбинизм» с 4,5 лет отмечались рецидивирующие кишечные кровотечения, снижение концентрации гемоглобина до 45 г/л; количество тромбоцитов, их средний объем и распределение тромбоцитов по объему оставались в пределах референсных значений. Выявлено незначительное снижение содержания протромбина (по Квику) — до 68% (норма — 70–120%). При исследовании морфологии тромбоцитов выявлено снижение в них количества плотных гранул: менее 3 — 25% тромбоцитов, менее 6 — 64%. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки сосудистой мальформации восходящего отдела поперечной ободочной кишки, а именно значительные изменения диаметра (расширение) и формы сосудов кишечной стенки. При молекулярно-генетическом исследовании (NGS) выявлен нуклеотидный вариант с.1133T>G (p.Leu378Arg) в гомозиготном состоянии в гене HPS6. Этот же вариант в гомозиготном состоянии выявлен у младшей сестры пробанда, у которой также обнаружена сосудистая структура в стенке восходящего отдела поперечной ободочной кишки.

Заключение. Дифференциальная диагностика синдрома Германского–Пудлака, тип 6, проводится с другими типами этого синдрома, а также с синдромальными и несиндромальными формами глазокожного альбинизма. В связи с редкостью синдрома Германского–Пудлака молекулярногенетическое подтверждение диагноза целесообразно проводить с помощью методов массового параллельного секвенирования (NGS), в том числе секвенирования экзома.

1. Huizing M, Pederson B, Hess RA, et al. Clinical and cellular characterisation of Hermansky-Pudlak syndrome type 6. J Med Genet. 2009;46(12):803–810. doi: 10.1136/jmg.2008.065961

2. Zhang Q, Zhao B, Li W, et al. Ru 2 and Ru encode mouse orthologs of the genes mutated in human Hermansky-Pudlak syndrome types 5 and 6. Nat Genet. 2003;33(2):145–153. doi: 10.1038/ng1087

3. Huizing M, Malicdan MCV, Gochuico BR, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome. In: GeneReviews ® [Internet]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1287. Accessed on December 07, 2021.

4. OMIM: Hermansky-Pudlak syndrome — PS203300. Available online: https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS203300. Accessed on December 07, 2021.

5. Huizing M, Malicdan MCV, Wang JA, et al. Hermansky-Pudlak syndrome: Mutation update. Hum Mutat. 2020;41(3):543–580. doi: 10.1002/humu.23968

6. Di Franza LT, Chen D, Marboe CC, Rai AJ. Absence of dense platelet granules and ceroid-laden macrophages: Investigating the diversity of clinical presentations in Hermansky-Pudlak syndrome. Human Pathology: Case Reports. 2021;25:2214–3300. doi: 10.1016/j.ehpc.2021.200535

7. O’Brien KJ, Parisi X, Shelman NR, et al. Inflammatory bowel disease in Hermansky-Pudlak syndrome: a retrospective single-centre cohort study. J Intern Med. 2021;290(1):129–140. doi: 10.1111/joim.13224

8. Ishihara J, Mizuochi T, Uchida T, et al. Infantile-onset inflammatory bowel disease in a patient with Hermansky-Pudlak syndrome: a case report. BMC Gastroenterol. 2019;19(1):9. doi: 10.1186/s12876-019-0929-9

9. Hull S, Arno G, Holder GE, et al. The ophthalmic presentation of Hermansky–Pudlak syndrome 6. Br J Ophthalmol. 2016;100(11):1521–1524. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-308067

10. Chan HW, Schiff ER, Tailor VK, et al. Prospective Study of the Phenotypic and Mutational Spectrum of Ocular Albinism and Oculocutaneous Albinism. Genes. 2021;12(4):508. doi: 10.3390/genes12040508

11. Velázquez-Díaz P, Nakajima E, Sorkhdini P, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome and Lung Disease: Pathogenesis and Therapeutics. Front Pharmacol. 2021;12:644–671. doi: 10.3389/fphar.2021.644671

12. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — № 2. — С. 3–23. doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

13. Han CG, O’Brien KJ, Coon LM, et al. Severe bleeding with subclinical oculocutaneous albinism in a patient with a novel HPS6 missense variant. Am J Med Genet A. 2018;76(12):2819–2823. doi: 10.1002/ajmg.a.40514

14. O’Brien KJ, Lozier J, Cullinane AR, et al. Identification of a novel mutation in HPS6 in a patient with hemophilia B and oculocutaneous albinism. Mol Genet Metab. 2016;119(3):284–287. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.08.009