Ассоциация вариантов генов LEP rs2167270, LEPR rs1137100, GHRL rs696217, rs27647 и NPY rs16147 с ожирением и пищевым поведением подростков: исследование «случай-контроль»

Обоснование. Детское ожирение является актуальной глобальной проблемой здравоохранения. Ассоциация вариабельных участков генов лептина и его рецептора, грелина и нейропептида Y с риском развития ожирения у детей однозначно не подтверждена. Механизмы реализации этой связи посредством влияния генов на поведение детей остаются неизученными.

Цель исследования — изучить ассоциацию вариантов генов лептина, рецептора лептина, грелина и нейропептида Y с ожирением у подростков и их пищевым поведением.

Методы. В исследование включали детей в возрасте от 10 до 18 лет с экзогенно-конституциональным ожирением и нормальной массой тела. Определяли варианты генов лептина LEP rs2167270, лептинового рецептора LEPR rs1137100, грелина GHRL rs696217 и rs27647, нейропептида Y NPY rs16147. Пищевое поведение подростков оценивали с помощью психометрических опросников DEBQ (Dutch Eating Behavior Questionnaire) и TFEQ (the Three Factor Eating Questionnaire).

Результаты. Анализ распределения вариантов генов у 150 детей с ожирением и 150 с нормальной массой тела выявил ассоциацию с ожирением варианта rs1137100 гена LEPR (р = 0,001). Варианты rs2167270 гена LEP (р = 0,015), rs696217 гена GHRL (р = 0,040) и rs16147 гена NPY (р = 0,020) ассоциировали с пищевым поведением подростков, предрасполагающим к развитию ожирения.

Заключение. Вариант гена рецептора лептина rs1137100 ассоциирован с ожирением у подростков, а варианты rs2167270 гена лептина, rs696217 гена грелина и rs16147 гена нейропептида Y — с особенностями их пищевого поведения.

1. WHO. Obesity and overweight. In: World Health Organization. 09 June 2021. Available online: https://www.who.int/newsroom/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Accessed on: May 18, 2022.

2. WHO/UNISEF. The Extension of the 2025 Maternal, Infant and Young Child Nutrition Targets to 2030. In: World Health Organization. Available online: https://www.who.int/docs/default-source/nutritionlibrary/global-targets-2025/discussion-paper-extensiontargets-2030.pdf. Accessed on May 18, 2022.

3. Di Cesare M, Sorić M, Bovet P, et al. The epidemiological burden of obesity in childhood: a worldwide epidemic requiring urgent action. BMC Med. 2019;17(1):212. doi: https://doi.org/10.1186/S12916-019-1449-84

4. Намазова-Баранова Л.С., Елецкая К.А., Кайтукова Е.В., Макарова С.Г. Оценка физического развития детей среднего и старшего школьного возраста: анализ результатов одномоментного исследования // Педиатрическая фармакология. — 2018. — Т. 15. — № 4. — С. 333–342. — doi: https://doi.org/10.15690/pf.v15i4.1948

5. Чубаров Т.В., Бессонова А.В., Жданова О.А. и др. Факторы риска развития ожирения в различные периоды детства // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — № 2. — С. 163–168. — doi: https://doi.org/10.14341/omet12756

6. Бочарова О.В., Теплякова Е.Д. Ожирение у детей и подростков — проблема здравоохранения XXI века // Казанский медицинский журнал. — 2020. — Т. 101. — № 3. — С. 381–388. — doi: https://doi.org/10.17816/KMJ2020-381

7. Mirza NM, Yanovski JA. Prevalence and Consequences of Pediatric Obesity. In: Handbook of obesity: Epidemiology, etiology, and physiopathology. Boca Raton, FL: Taylor & Francis Ltd.; 2014. pp. 55–74.

8. Kelsey MM, Zaepfel A, Bjornstad P, et al. Age-related consequences of childhood obesity. Gerontology. 2014;60(3): 222–228. doi: https://doi.org/10.1159/000356023

9. Güngör N. Overweight and obesity in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2014;6(3):129–143. doi: https://doi.org/10.4274/Jcrpe.1471

10. Нетребенко О.К. Ожирение у детей: истоки проблемы и поиски решений // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2011. — Т. 90. — № 6. — С. 104–113.

11. Vaisse C, Clement K, Durand E, et al. Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest. 2000;106(2):253–262. doi: https://doi.org/10.1172/JCI9238

12. Farooqi IS, O’Rahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocr Rev. 2006;27(7):710–718. doi: https://doi.org/10.1210/er.2006-0040

13. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Болотова Н.В. и др. Ожирение у детей: клинические рекомендации // Проблемы Эндокринологии. — 2021. — Т. 67. — № 5. — С. 67–83. — doi: https://doi.org/10.14341/probl12802

14. Yengo L, Sidorenko J, Kemper KE, et al. Meta-analysis of genomewide association studies for height and body mass index in ~700.000 individuals of European ancestry. Hum Mol Genet. 2018;27(20):3641– 3649. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddy271

15. Goodarzi MO. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(3):223–236. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30200-0

16. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518(7538):197–206. doi: https://doi.org/10.1038/nature14177

17. Крючкова О.Н., Шахбазиди Д., Шахбазиди Г. Лептин — ключевое звено в патогенезе ожирения // Крымский терапевтический журнал. — 2012. — № 1. — С. 33–36.

18. Коваренко М.А., Руяткина Л.А., Бодавели О.В., Петрищева М.С. Лептин: физиологические и патологические аспекты действия // Вестник НГУ. — 2003. — Т. 1. — Вып. 1. — С. 59–74. — (Биология, клиническая медицина).

19. Konturek PC, Sliwowski Z, Drozdowicz D, Kwiecien S. Neural aspects of ghrelin-induced gastroprotection against mucosal injury induced by noxious agents. J Physiol Pharmacol. 2006; 57(Suppl 6):63–76.

20. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, et al. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity. Proc Natl Acad Sci U S А. 2004;101(28):10434–10439. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0403465101

21. Романцова Т.И., Волкова Г.Е. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена // Ожирение и метаболизм. — 2005. — Т. 2. — № 2. — С. 2–9.

22. Dhillon H, Kalra SP, Prima V, et al. Central leptin gene therapy suppresses body weight gain, adiposity and serum insulin without affecting food consumption in normal rats: a long-term study. Regul Pept. 2001;99(2-3):69–77. doi: https://doi.org/10.1016/S0167-0115(01)00237-3

23. Kroemer NB, Krebs L, Kobiella A, et al. Fasting levels of ghrelin covary with the brain response to food pictures. Addict Biol. 2013;18(5):855–862. doi: https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2012.00489.x

24. Allbrand M, Аman J, Lodefalk M. Placental ghrelin and leptin expression and cord blood ghrelin, adiponectin, leptin, and C-peptide levels in severe maternal obesity. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(21):2839–2846. doi: https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1358262

25. Kalra SP, Bagnasco M, Otukonyong EE, et al. Rhythmic, reciprocal ghrelin and leptin signaling; new insight of the developing of obesity. Regul Рept. 2003;111(1-3):1–11. doi: https://doi.org/10.1016/S0167-0115(02)00305-1

26. Мищенкова Т.В. Типы и гормоны пищевого поведения у больных с абдоминальным ожирением: дис. … канд. мед. наук. — М.; 2012. — 155 с.

27. Raskiliene A, Smalinskiene A, Kriaucioniene V, et al. Associations of MC4R, LEP, and LEPR Polymorphisms with ObesityRelated Parameters in Childhood and Adulthood. Genes (Basel). 2021;12(6):949. doi: https://doi.org/10.3390/genes12060949

28. Иевлева К.Д., Баирова Т.А., Рычкова Л.В. и др. Метаболизм и ожирение: вклад гена рецептора лептина // Acta Biomedica Scientifica. — 2017. — Т. 2. — № (5-1). — С. 56–62. — doi: https://doi.org/10.12737/article_59e85cb55584e4.51145791

29. Бондарева Э.А., Година Е.З. Поиск ассоциаций полиморфных генетических систем генов FTO и GHRL с риском развития ожирения у детей и подростков // Вестник Московского университета. — 2013. — № 1. — С. 111–119. — (Сер. XXIII. Антропология).

30. Zain SM, Mohamed Z, Jalaludin MY, et al. Comprehensive evaluation of the neuropeptide-Y gene variants in the risk of obesity: a case-control study and meta-analysis. Pharmacogenet genomics. 2015;25(10):501–510. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000164

31. Van Rossum CTM, Pijl H, Adan RAH, et al. Polymorphisms in the NPY and AGRP genes and body fatness in Dutch adults. Int J Obes (Lond). 2006;30(10):1522–1528. doi: https://doi.org/10.1038/Sj.ijo.0803314

32. Yeung EH, Zhang C, Chen J, et al. Polymorphisms in the neuropeptide Y gene and the risk of obesity: findings from two prospective cohorts. J Clin Endocrinol Metabol. 2011;96(12): E2055–E2062. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0195

33. Karvonen MK, Ruottinen S, Koulu M, et al. Nutrient intake, weight, and Leu7Pro polymorphism in prepro-neuropeptide Y in children. J Clin Endocrinol Metabol. 2006;91(11):4664–4668. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-2083

34. Katus U, Villa I, Ringmets I, et al. Neuropeptide Y gene variants in obesity, dietary intake, blood pressure, lipid and glucose metabolism: A longitudinal birth cohort study. Peptides. 2021;139:170524. doi: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2021.170524

35. Valladares M, Obregón AM, Weisstaub G, et al. Association between feeding behavior, and genetic polymorphism of leptin and its receptor in obese Chilean children. Nutr Hosp. 2015;31(3): 1044–1051. doi: https://doi.org/10.3305/nh.2015.31.3.8049

36. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. — М.: Практика; 2014. — 442 с.

37. WHO child growth standards: growth velocity based on weight, length and head circumference: methods and development. Geneva: WHO Press; 2009. 242 p.

38. Крылов М.Ю., Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А. и др. Полиморфизм A19G гена лептина и полиморфизмы Gln223Аrg и Lys109Аrg гена рецептора лептина при постменопаузальном остеопорозе // Научно-практическая ревматология. — 2010. — Т. 48. — № 5. — С. 27–31. — doi: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2010-727

39. Yang Y, Li W, Zhao J, et al. Association between ghrelin gene (GHRL) polymorphisms and clinical response to atypical antipsychotic drugs in Han Chinese schizophrenia patients. Behav Brain Funct. 2012;8:11. doi: https://doi.org/10.1186/1744-9081-8-11

40. Patel R, Dwivedi M, Mansuri MS, et al. Association of Neuropeptide Y (NPY) and Interleukin-1beta (IL1B). GenotypePhenotype Correlation and Plasma Lipids with Type-II Diabetes. PLoS One. 2016;11(10):e0164437. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164437

41. Kavazidou E, Proios M, Liolios I, et al. Structure validity of the three-factor eating questionnaire-R18 in Greek population. JHSE. 2012;7(1):218–226. doi: https://doi.org/10.4100/jhse.2012.71.01

42. Савчикова Ю.Л. Психологические особенности женщин с проб лемой веса: автореф. дис. … канд. психол. наук. — СПб.; 2005. — 25 с.

43. Дадаева В.А., Еганян Р.А., Королев А.И. и др. Типы нарушений пищевого поведения // Профилактическая медицина. — 2021. — Т. 24. — № 4. — С. 113–119. — doi: https://doi.org/10.17116/profmed202124041113

44. Stunkard AJ, Messick S. The three-factor eating questionnaire to measure dietary restraint. disinhibition and hunger. J Psychosom Res. 1985;29(1):71–83. doi: https://doi.org/10.1016/0022-3999(85)90010-8

45. Gauderman WJ. Sample size requirements for matched case-control studies of gene-environment interaction. Stat Med. 2002;21(1):35–50. doi: https://doi.org/10.1002/sim.973

46. Angel-Chávez LI, Tene-Pérez CE, Castro E. Leptin receptor gene K656N polymorphism is associated with low body fat levels and elevated high-density cholesterol levels in Mexican children and adolescents. Endocr Res. 2012;37(3):124–134. doi: https://doi.org/10.3109/07435800.2011.648360

47. Hollensted M, Ahluwalia TS, Have CT, et al. Common variants in LEPR, IL6, AMD1, and NAMPT do not associate with risk of juvenile and childhood obesity in Danes: a case-control study. BMC Med Genet. 2015;16:105. doi: https://doi.org/10.1186/S12881-015-0253-3

48. Dos Santos Rocha A, de Cássia Ribeiro-Silva R, Nunes de Oliveira Costa G, et al. Food Consumption as a Modifier of the Association between LEPR Gene Variants and Excess Body Weight in Children and Adolescents: A Study of the SCAALA Cohort. Nutrients. 2018;10(8):1117. doi: https://doi.org/10.3390/nu10081117

49. Tabassum R, Mahendran Y, Dwivedi OP, et al. Common variants of IL6, LEPR, and PBEF1 are associated with obesity in Indian children. Diabetes. 2012;61(3):626–631. doi: https://doi.org/10.2337/db11-1501

50. Иевлева К.Д. Закономерности изменения энергетического обмена и механизм его генетической детерминации у подростков двух этнических групп с избыточной массой тела: дис. … канд. мед. наук. — Иркутск; 2022. — 138 с.

51. Hohmann S, Buchmann AF, Witt SH, et al. Increasing association between a neuropeptide Y promoter polymorphism and body mass index during the course of development. Pediatr Obes. 2012;(6):453–460. doi: https://doi.org/10.1111/j.2047-6310.2012.00069.x