Психоневрологические нарушения у детей с врожденной аниридией и PAX6-ассоциированными синдромами

Врожденная аниридия проявляется полным или частичным отсутствием радужной оболочки глаза. Доказана связь заболевания с геном PAX6, изменения структуры которого приводят к внутриутробной патологии формирования органа зрения и нарушению функции белков мастер-регуляторов органогенеза, влияющих на дифференцировку клеток разного происхождения, в том числе и клеток центральной нервной системы. Указанные нарушения способствуют развитию PAX6-ассоциированных синдромов с различными пороками развития головного мозга, неврологическими нарушениями и другой системной патологией (патология щитовидной железы, опухоль Вильмса, нарушения толерантности к глюкозе). Изолированная врожденная аниридия также сопровождается психоневрологическими нарушениями, что связано с нарушениями в структуре головного мозга в процессе эмбриогенеза и воздействием на ребенка внешних стрессовых факторов (частые диспансерные наблюдения, оперативные вмешательства). Патогенез психоневрологических нарушений и генетических механизмов развития врожденной аниридии остается недостаточно изученным. В этой связи актуальным является обзор новой информации в контексте ранее полученных сведений с целью получения более полных представлений о клинической картине заболевания и совершенствования тактики ведения детей с врожденной аниридией.

1. Hingorani M, Hanson I, van Heyningen V. Aniridia. Eur J Hum Genet. 2012;20(10):1011–1017. doi: https://doi.org/10.1038/ejhg.2012.100

2. Воскресенская А.А., Поздеева Н.А., Васильева Т.А. и др. Клинические особенности врожденной аниридии в детском возрасте // Российская педиатрическая офтальмология. — 2016. — Т. 11. — № 3. — С. 121–129. — doi: https://doi.org/10.18821/1993-1859-2016-11-3-121-129

3. Tibrewal S, Ratna R, Gour A, et al. Clinical and molecular aspects of congenital aniridia — A review of current concepts. Indian J Ophthalmol. 2022;70(7):2280–2292. doi: https://doi.org/10.4103/ijo.IJO_2255_21

4. Bamiou DE, Free SL, Sisodiya SM, et al. Auditory interhemispheric transfer deficits, hearing difficulties, and brain magnetic resonance imaging abnormalities in children with congenital aniridia due to PAX6 mutations. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(5):463–469. doi: https://doi.org/10.1001/archpedi.161.5.463

5. Hu P, Meng L, Ma D, et al. A novel 11p13 microdeletion encompassing PAX6 in a Chinese Han family with aniridia, ptosis and mental retardation. Mol Cytogenet. 2015;8(1):3. doi: https://doi.org/10.1186/s13039-015-0110-2

6. Hanish AE, Butman JA, Thomas F, et al. Pineal hypoplasia, reduced melatonin and sleep disturbance in patients with PAX6 haplo-insufficiency. J Sleep Res. 2016;25(1):16–22. doi: https://doi.org/10.1111/jsr.12345

7. Lee HJ, Colby KA. A review of the clinical and genetic aspects of aniridia. Semin Ophthalmol. 2013;28(5-6):306–312. doi: https://doi.org/10.3109/08820538.2013.825293

8. Касман-Келнер Б., Вейстенц А., Зейц Б. Медицинское сопровождение врожденной аниридии и аниридийного синдрома (РАХ6-синдрома) // Практическая медицина. — 2015. — № 1-2. — C. 34–61.

9. Васильева Т.А., Поздеева Н.А., Воскресенская А.А. и др. Генетические аспекты врожденной аниридии // Практическая медицина. — 2015. — № 2-1 — С. 26–33.

10. Васильева Т.А., Воскресенская А.А., Поздеева Н.А. и др. Характеристика гена РАХ6 и роль его мутаций в развитии наследственной патологии органа зрения // Генетика. — 2018. — Т. 54. — № 9. — С. 979–987. — doi: https://doi.org/10.1134/S0016675818090151

11. Wawrocka A, Krawczynski MR. The genetics of aniridia — simple things become complicated. J Appl Genet. 2018;59(2):151–159. doi: https://doi.org/10.1007/s13353-017-0426-1

12. Васильева Т.А., Воскресенская А.А., Хлебникова О.В. и др. Дифференциальная диагностика наследственных форм врожденной аниридии с позиций современной генетики // Вестник РАМН. — 2017. — Т. 72. — № 4. — С. 233–241. — doi: https://doi.org/10.15690/vramn834

13. Ansari M, Rainger J, Hanson IM, et al. Genetic Analysis of ‘PAX6-Negative’ Individuals with Aniridia or Gillespie Syndrome. PLoS One. 2016;11(4):e0153757. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153757

14. Kim KC, Lee DK, Go HS, et al. Pax6-dependent cortical glutamatergic neuronal differentiation regulates autism-like behavior in prenatally valproic acid-exposed rat offspring. Mol Neurobiol. 2014;49(1):512–528. doi: https://doi.org/10.1007/s12035-013-8535-2

15. Эль-Ансари А. ГАМК, дефициты нейротрансмиттера глутамата при аутизме и их нейтрализация как новая гипотеза эффективной стратегии лечения // Аутизм и нарушения развития. — 2020. — Т. 18. — № 3. — C. 46–63. — doi: https://doi.org/10.17759/autdd.2020180306

16. Glaser T, Jepeal L, Edwards JG, et al. PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects. Nature Genet. 1994;7(4):463–471. doi: https://doi.org/10.1038/ng0894-463

17. Tyas DA, Pearson H, Rashbass P, Price DJ. Pax6 regulates cell adhesion during cortical development. Cereb Cortex. 2003;13(6): 612–619. doi: https://doi.org/10.1093/cercor/13.6.612

18. Schmidt-Sidor B, Szymańska K, Williamson K, et al. Malformations of the brain in two fetuses with a compound heterozygosity for two PAX6 mutations. Folia Neuropathol. 2009;47(4):372–382.

19. Fischbach BV, Trout KL, Lewis J, et al. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics. 2005;116(4):984–988. doi: https://doi.org/10.1542/peds.2004-0467

20. Yogarajah M, Matarin M, Vollmar C, et al. M. PAX6, brain structure and function in human adults: advanced MRI in aniridia. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(5):314–330. doi: https://doi.org/10.1002/acn3.297

21. Käsmann-Kellner B, Berthold S. Kongenitale Aniridie oder PAX6-Syndrom. Ophthalmologe. 2014;111(12):1144. doi: https://doi.org/10.1007/s00347-014-3058-4

22. Malandrini A, Mari F, Palmeri S, et al. PAX6 mutation in a family with aniridia, congenital ptosis, and mental retardation. Clin Genet. 2001;60(2):151–154. doi:https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2001.600210.x

23. Катаргина Л.А., Мазанова Е.В., Тарасенков А.О. Клинико-функциональные особенности врожденной аниридии и сочетанной с ней патологии // Российская педиатрическая офтальмология. — 2015. — Т. 10. — № 3. — С. 21–23.

24. Landsend ECS, Lagali N, Utheim TP. Congenital aniridia — A comprehensive review of clinical features and therapeutic approaches. Surv Ophthalmol. 2021;66(6):1031–1050. doi: https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2021.02.011

25. Robinson DO, Howarth RJ, Williamson KA, et al. Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia. Am J Med Genet A. 2008;146A(5):558–569. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32209

26. Bobilev AM, Hudgens-Haney ME, Hamm JP, et al. Early and late auditory information processing show opposing deviations in aniridia. Brain Res. 2019;1720:146307. doi: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2019.146307

27. Bamiou DE, Campbell NG, Musiek FE, et al. Auditory and verbal working memory deficits in a child with congenital aniridia due to a PAX6 mutation. Int J Audiol. 2007;46(4):196–202. doi: https://doi.org/10.1080/14992020601175952

28. Кельмансон И.А. Хронопатологические аспекты расстройств сна и когнитивных функций у детей с нарушениями зрения // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — Т. 60. — № 5. — С. 42–50.

29. Berntsson SG, Kristoffersson A, Daniilidou M, et al. Aniridia with PAX6 mutations and narcolepsy. J Sleep Res. 2020;29(6):e12982. doi: https://doi.org/10.1111/jsr.12982

30. Moosajee M, Hingorani M, Moore AT. PAX6-Related Aniridia. 2003 May 20 [Updated 2018 Oct 18]. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022.

31. Guo R, Zhang X, Liu A, et al. Novel clinical presentation and PAX6 mutation in families with congenital aniridia. Front Med (Lausanne). 2022;9:1042588. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2022.1042588

32. Дамулин И.В., Тардов М.В. Клинико-патогенетические особенности мозжечковой атаксии // Трудный пациент. — 2020. — Т. 18. — № 10. — С. 17–23. — doi: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2020-10067

33. Grant MK, Bobilev AM, Pierce JE, et al. Structural brain abnormalities in 12 persons with aniridia. F1000Res. 2017;6:255. doi: https://doi.org/10.12688/f1000research.11063.2

34. Solomon BD, Pineda-Alvarez DE, Balog JZ, et al. Compound heterozygosity for mutations in PAX6 in a patient with complex brain anomaly, neonatal diabetes mellitus, and microophthalmia. Am J Med Genet. 2009;149A(11):2543–2546. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33081

35. Ugalahi MO, Ibukun FA, Olusanya BA, Baiyeroju AM. Congenital aniridia: Clinical profile of children seen at the University College Hospital, Ibadan, South-West Nigeria. Ther Adv Ophthalmol. 2021;13:25158414211019513. doi: https://doi.org/10.1177/25158414211019513

36. Генинг Г.Н. Влияние врожденной аниридии на палитру психических состояний пациентов с аниридией и родителей детей с аниридией // Семья и дети в современном мире: сборник материалов конференции. — СПб.: Изд-во РГПУ им. А.И. Герцена; 2019. — Т. 5. — С. 135.

37. Nishizawa H, Motobayashi M, Akahane M, et al. Neuro-psychological and neurophysiological features of WAGR syndrome: Detailed comprehensive evaluation of a patient with severe intellectual disability and autism spectrum disorder. Brain Dev. 2022;44(3):229–233. doi: https://doi.org/10.1016/j.braindev.2021.11.06

38. Han JC, Liu QR, Jones M, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Obesity in the WAGR Syndrome. N Engl J Med. 2008;359(9): 918–927. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801119

39. Shinawi M, Sahoo T, Maranda B, et al. 11p14.1 microdeletions associated with ADHD, autism, developmental delay, and obesity. Am J Med Genet A. 2011;155:1272–1280. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33878

40. Yamamoto T, Togawa M, Shimada S, et al. Narrowing of the responsible region for severe developmental delay and autistic behaviors in WAGR syndrome down to 1.6 Mb including PAX6, WT1, and PRRG4. Am J Med Genet A. 2014;164A(3):634–638. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36325

41. Duffy KA, Trout KL, Gunckle JM, et al. Results From the WAGR Syndrome Patient Registry: Characterization of WAGR Spectrum and Recommendations for Care Management. Front Pediatr. 2021; 9:733018. doi: https://doi.org/0.3389/fped.2021.733018