Болезнь Вильсона, вызванная ранее не описанным гомозиготным нуклеотидным вариантом гена ATP7B: клинические случаи

Обоснование. Болезнь Вильсона — тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся преимущественно печеночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях. Описание клинического случая. Описан вариант неопределенного клинического значения c.2111C>T (p.T704I, chr13:52534294G>A (HG19)) гена ATP7B в семье, в которой родители являются двоюродными сибсами. Из четырех детей старшая дочь погибла в возрасте 11 лет в связи с циррозом печени, у двоих детей генетически подтверждена болезнь Вильсона (клинически — абдоминальная форма), у младшего сына вариант выявлен в гетерозиготном состоянии (без клинических проявлений). Обнаруженный вариант гена ATP7B ранее был выявлен еще у 3 пациентов с болезнью Вильсона, но в компаунд-гетерозиготном состоянии с известным патогенным генетическим вариантом. Заключение. Вариант c.2111C>T (p.T704I) гена ATP7B можно рассматривать как вероятно патогенный. Необходимы дальнейшие исследования его функционального значения в патогенезе болезни Вильсона.

1. Trocello JM, Broussolle E, Girardot-Tinant N, et al. Wilson’s disease, 100 years later… Rev Neurol (Paris). 2013;169(12):936–943. doi: https//doi.org/10.1016/j.neurol.2013.05.002

2. Weiss KH, Schilsky M. Wilson Disease. 1999 Oct 22 [updated 2023 Jan 12]. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023.

3. Gomes A, Dedoussis GV. Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease. Ann Hum Biol. 2016;43(1):1–8. doi: https//doi.org/10.3109/03014460.2015.1051492

4. Баязутдинова Г.М., Щагина О.А., Карунас А.С. и др. Спектр мутаций в гене ATP7B у российских больных с болезнью Вильсона–Коновалова // Генетика. — 2019. — Т. 55. — № 12. — С. 1433–1441. — doi: https//doi.org/10.1134/S0016675819120026

5. Mulligan C, Bronstein JM. Wilson Disease: An Overview and Approach to Management. Neurol Clin. 2020;38(2):417–432. doi: https//doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005

6. Лузина Е.В., Емельянова О.Н., Щербак В.А. и др. Болезнь Вильсона: обзор клинических рекомендаций, литературных данных и собственное наблюдение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2022. — № 7. — С. 239–245. — doi: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-239-245

7. Członkowska A, Litwin T, Dusek P, et al. Wilson disease. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):21. doi: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0018-3

8. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона): клинические рекомендации / Ассоциация медицинских генетиков; Союз педиатров России; Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений»; Российское трансплантологическое общество; Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов»; Национальная ассоциация детских реабилитологов. — Минздрав России; 2021. — 66 с.

9. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol. 2012;56(3):671–685. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007

10. Saroli Palumbo C, Schilsky ML. Clinical practice guidelines in Wilson disease. Ann Transl Med. 2019;7(Suppl 2):S65. doi: https://doi.org/10.21037/atm.2018.12.53

11. Koboldt DC, Hickey SE, Chaudhari BP, et al. Early-onset Wilson disease caused by ATP7B exon skipping associated with intronic variant. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2020;6(3):a005306. doi: https://doi.org/10.1101/mcs.a005306

12. Xu WQ, Wang RM, Dong Y, Wu ZY. Pathogenicity of Intronic and Synonymous Variants of ATP7B in Wilson Disease. J Mol Diagn. 2023;25(1):57–67. doi: https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2022.10.002

13. Kerkar N, Rana A. Wilson Disease in Children. Clin Liver Dis. 2022;26(3):473–488. doi: https://doi.org/10.1016/j.cld.2022.03.008

14. De Rycke M, Berckmoes V. Preimplantation Genetic Testing for Monogenic Disorders. Genes (Basel). 2020;11(8):871. doi: https://doi.org/10.3390/genes11080871

15. Li M, Ma J, Wang W, et al. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype-phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):339. doi: https://doi.org/10.1186/s12876-021-01911-5

16. Bennett RL, French KS, Resta RG, Austin J. Practice resource-focused revision: Standardized pedigree nomenclature update centered on sex and gender inclusivity: A practice resource of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2022;31(6):1238–1248. doi: https://doi.org/10.1002/jgc4.1621

17. Variant chr13-52534294-G-A. In: Varsome. Available online: https://varsome.com/variant/hg19/chr13-52534294-G-A?annotation-mode=germline. Accessed on January 08, 2024.

18. Variant T704I. In: WilsonGen. Available online: https://clingen.igib.res.in/WilsonGen/showdata.php?id=5e9b367b3a6e8b628a865239&hgvs_id=&Start=52534294&Alt=A&Ref=G&chr=chr13. Accessed on January 08, 2024.

19. Li X, Lu Z, Lin Y, et al. Clinical features and mutational analysis in 114 young children with Wilson disease from South China. Am J Med Genet A. 2019;179(8):1451–1458. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61254

20. Huang C, Fang M, Xiao X, et al. Genetic studies discover novel coding and non-coding mutations in patients with Wilson’s disease in China. J Clin Lab Anal. 2022;36(6):e24459. doi: https://doi.org/10.1002/jcla.24459

21. Feng CX, Chen XQ, He XL, et al. Screening for Wilson’s disease in acute liver failure: A new scoring system in children. Front Pediatr. 2022;10:1003887. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2022.1003887

22. Woimant F, Poujois A, Bloch A, et al. A novel deep intronic variant in ATP7B in five unrelated families affected by Wilson disease. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(10):e1428. doi: https://doi.org/10.1002/mgg3.1428

23. Stalke A, Behrendt A, Hennig F, et al. Functional characterization of novel or yet uncharacterized ATP7B missense variants detected in patients with clinical Wilson’s disease. Clin Genet. 2023;104(2):174–185. doi: https://doi.org/10.1111/cge.14352

24. Tang S, Bai L, Zheng SJ. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2021;29(1):21–24. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501113-20201104-00598

25. Cai H, Cheng X, Wang XP. ATP7B gene therapy of autologous reprogrammed hepatocytes alleviates copper accumulation in a mouse model of Wilson’s disease. Hepatology. 2022;76(4):1046–1057. doi: https://doi.org/10.1002/hep.32484

26. Bittles AH, Black ML. Evolution in health and medicine Sackler colloquium: Consanguinity, human evolution, and complex diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(Suppl 1):1779–1786. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0906079106

27. Bennett RL, Malleda NR, Byers PH, et al. Genetic counseling and screening of consanguineous couples and their offspring practice resource: Focused Revision. J Genet Couns. 2021;30(5):1354–1357. doi: https://doi.org/10.1002/jgc4.1477