Успехи иммунопатогенетической терапии комбинированной формы врожденного ихтиоза у ребенка: редкий клинический случай

Обоснование. Врожденный ихтиоз (ВИ) относится к группе клинико-генетически гетерогенных форм тяжелых генодерматозов. Синдром SAM входит в классификацию синдромальных форм ВИ. Причиной заболевания являются генетические дефекты в генах десмоплакина (DSP) и десмоглеина 1 (DSG1). Нарушение функции кодируемых белков приводит к десмосомальным аномалиям и симптомам заболевания. Сопутствующий атопический синдром становится основной причиной диагностических ошибок. Больные длительное время наблюдаются с диагнозом: «Атопический дерматит (АтД), торпидный к стандартным методам лечения». Описание клинического случая. В статье представлено описание редкого случая мальчика с тяжелой формой АтД. В ходе исследований у пациента, помимо хронического дерматоза, были выявлены системные нарушения: низкорослость, белково-энергетическая недостаточность, надпочечниковая недостаточность, юношеский полиартрит, дефицит витамина D, ониходистрофия, дисморфические изменения. Молекулярно-генетическое исследование, проведенное методом высокопроизводительного секвенирования с последующей валидацией с помощью секвенирования по Сенгеру, позволило обнаружить два генетических варианта: не описанный ранее вариант chr18:28934543G>T в гене DSG1 в гетерозиготном состоянии и патогенный вариант chr5:157468728C>A в гене NIPAL4 в гомозиготном состоянии. В результате был установлен окончательный диагноз: «Синдром SAM. Врожденная ихтиозиформная эритродермия». Иммунологическое исследование по методу проточной цитометрии показало доминирующий иммунологический профиль в виде пролиферации Тh17-, Thact-лимфоцитов. Пациенту была инициирована иммунобиологическая терапия ингибитором IL-17A секукинумабом. Клиническая эффективность оценена с помощью шкалы ISS (индекс тяжести ихтиоза), CDLQI (дерматологический индекс качества жизни детей), нумерологической шкалы зуда. На старте терапии ISS составил 5,8 балла, шкала зуда — 9, CDLQI — 24. Уже через месяц получено улучшение состояния кожи. Через 6 мес после начала терапии: ISS — 1,2 балла, зуд — 2, CDLQI — 4. Заключение. Постановка диагноза ребенку с комбинированной формой ВИ позволила изменить стратегию лечения, назначить патогенетически обоснованную таргетную иммунобиологическую терапию, добиться значительного улучшения состояния здоровья и качества жизни ребенка, не отличающегося от такового у его здоровых сверстников.

1. Мурашкин Н.Н., Аветисян К.О., Иванов Р.А., Макарова C.Г. Врожденный ихтиоз: клинико-генетические характеристики заболевания // Вопросы современной педиатрии. — 2022. — Т. 21. — № 5. — С. 362–377. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v21i5.2459

2. Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. J Am Acad Dermatol. 2010;63(4):607–641. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.11.020

3. Аветисян К.О., Мурашкин Н.Н., Макарова C.Г. и др. Особенности клеточного иммунитета у детей с врожденным ихтиозом и их роль в стратегии патогенетической терапии заболевания // Вопросы современной педиатрии. — 2023. — Т. 22. — № 5. — С. 415–424. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v22i5.2645

4. Vahlquist A, Törmä H. Ichthyosis: A Road Model for Skin Research. Acta Derm Venereol. 2020;100(7):adv00097. doi: https://doi.org/10.2340/00015555-3433

5. Samuelov L, Sarig O, Harmon RM, et al. Desmoglein 1 deficiency results in severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting. Nat Genet. 2013;45(10):1244–1248. doi: https://doi.org/10.1038/ng.2739

6. Ballin N, Hotz A, Bourrat E, et al. Genetical, clinical, and functional analysis of a large international cohort of patients with autosomal recessive congenital ichthyosis due to mutations in NIPAL4. Hum Mutat. 2019;40(12):2318–2333. doi: https://doi.org/10.1002/humu.23883

7. McGrath JA. Inherited disorders of desmosomes. Australas J Dermatol. 2005;46(4):221–229. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-0960.2005.00188.x

8. Vakkilainen S, Puhakka L, Klemetti P, et al. Novel DSP Spectrin 6 Region Variant Causes Neonatal Erythroderma, Failure to Thrive, Severe Herpes Simplex Infections and Brain Lesions. Acta Derm Venereol. 2019;99(9):789–796. doi: https://doi.org/10.2340/00015555-3203

9. Cohen-Barak E, Godsel LM, Koetsier JL, et al. The Role of Desmoglein 1 in Gap Junction Turnover Revealed through the Study of SAM Syndrome. J Invest Dermatol. 2020;140(3):556–567.e9. doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2019.08.433

10. Körner RW, Velmans C, Dückers G, Tantcheva-Poór I. First observation of dupilumab efficacy in an infant with SAM (severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting) syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(10):e1200–e1202. doi: https://doi.org/10.1111/jdv.19185

11. Keren H, Bergman R, Mizrachi M, et al. Diffuse nonepidermolytic palmoplantar keratoderma caused by a recurrent nonsense mutation in DSG1. Arch Dermatol. 2005;141(5):625–628. doi: https://doi.org/10.1001/archderm.141.5.625

12. Pan C, Cheng R, Li Y, et al. Deep-intronic and frameshift DSG1 variants associated with atypical severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting (SAM) syndrome in a Chinese family. Eur J Dermatol. 2021;31(2):239–244. doi: https://doi.org/10.1684/ejd.2021.4012

13. Singh S, Singh S, Mehta H, et al. Unravelling the mystery: severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting (SAM) syndrome with a novel homozygous mutation in DSG1. Clin Exp Dermatol. 2024;49(6):624–626. doi: https://doi.org/10.1093/ced/llae026

14. Paller AS, Czarnowicki T, Renert-Yuval Y, et al. The spectrum of manifestations in desmoplakin gene (DSP) spectrin repeat 6 domain mutations: Immunophenotyping and response to ustekinumab. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):498–505.e2. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.10.026

15. McAleer MA, Pohler E, Smith FJ, et al. Severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting syndrome caused by a novel mutation in the N-terminal plakin domain of desmoplakin. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1268–1276. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.05.002

16. Taiber S, Samuelov L, Mohamad J, et al. SAM syndrome is characterized by extensive phenotypic heterogeneity. Exp Dermatol. 2018;27(7):787–790. doi: https://doi.org/10.1111/exd.13551

17. Cheng R, Yan M, Ni C, et al. Report of Chinese family with severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting syndrome caused by novel homozygous desmoglein-1 gene mutation. J Dermatol. 2016;43(10):1201–1204. doi: https://doi.org/10.1111/1346-8138.13431

18. Srinivas SM, Basavanaik P, Gowdra A. A novel homozygous frameshift mutation in DSG1 gene in an Indian consanguineous family with severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting syndrome. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2021;87(3): 410–416. doi: https://doi.org/10.25259/IJDVL_374_19

19. Dănescu S, Leppert J, Cosgarea R, et al. Compound heterozygosity for dominant and recessive DSG1 mutations in a patient with atypical SAM syndrome (severe dermatitis, multiple allergies, metabolic wasting). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(3):e144–e146. doi: https://doi.org/10.1111/jdv.13967

20. Pigors M, Schwieger-Briel A, Cosgarea R, et al. Desmoplakin mutations with palmoplantar keratoderma, woolly hair and cardiomyopathy. Acta Derm Venereol. 2015;95(3):337–340. doi: https://doi.org/10.2340/00015555-1974

21. Polivka L, Bodemer C, Hadj-Rabia S. Combination of palmoplantar keratoderma and hair shaft anomalies, the warning signal of severe arrhythmogenic cardiomyopathy: a systematic review on genetic desmosomal diseases. J Med Genet. 2016;53(5):289–295. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103403

22. Liang J, Li C, Zhang Z, et al. Severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting (SAM) syndrome caused by de novo mutation in the DSP gene misdiagnosed as generalized pustular psoriasis and treatment of acitretin with gabapentin. J Dermatol. 2019;46(7): 622–625. doi: https://doi.org/10.1111/1346-8138.14925

23. Savostyanov K, Murashkin N, Pushkov A, et al. Targeted NGS in Diagnostics of Genodermatosis Characterized by the Epidermolysis Bullosa Symptom Complex in 268 Russian Children. Int J Mol Sci. 2022;23(22):14343. doi: https://doi.org/10.3390/ijms232214343

24. Richard G. Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis. 2001 Jan 10 [updated 2023 Apr 20]. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al, eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024.

25. Sun Q, Burgren NM, Cheraghlou S, et al. The Genomic and Phenotypic Landscape of Ichthyosis: An Analysis of 1000 Kindreds. JAMA Dermatol. 2022;158(1):16–25. doi: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2021.4242

26. Murase Y, Takeichi T, Kawamoto A, et al. Reduced stratum corneum acylceramides in autosomal recessive congenital ichthyosis with a NIPAL4 mutation. J Dermatol Sci. 2020;97(1):50–56. doi: https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2019.12.001

27. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учебное пособие. — М.: ИндексМед Медиа; 2020. — С. 31.

28. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учебное пособие. — М.: ИндексМед Медиа; 2020. — С. 117–120.

29. Mansouri Y, Guttman-Yassky E. Immune Pathways in Atopic Dermatitis, and Definition of Biomarkers through Broad and Targeted Therapeutics. J Clin Med. 2015;4(5):858–873. doi: https://doi.org/10.3390/jcm4050858

30. Мурашкин Н.Н., Опрятин Л.А., Епишев Р.В. и др. Новая эра в лечении атопического дерматита: результаты длительного применения дупилумаба // Вопросы современной педиатрии. — 2021. — Т. 20. — № 5. — С. 390–395. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v20i5.2312

31. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013;62(2):151–161. doi: https://doi.org/10.2332/allergolint.13-RAI-0564

32. Malik K, He H, Huynh TN, et al. Ichthyosis molecular fingerprinting shows profound TH17 skewing and a unique barrier genomic signature. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(2):604–618. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.03.021

33. Paller AS, Renert-Yuval Y, Suprun M, et al. An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):152–165. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.019

34. Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Курбатова О.В. и др. Содержание субпопуляций CD4+T-клеток в прогнозе эффективности биологической терапии псориаза у детей // Медицинская иммунология. — 2023. — Т. 25. — № 5. — С. 1071–1078. — doi: https://doi.org/10.15789/1563-0625-COC-2704

35. Tausend W, Downing C, Tyring S. Systematic Review of Interleukin-12, Interleukin-17, and Interleukin-23 Pathway Inhibitors for the Treatment of Moderate-to-Severe Chronic Plaque Psoriasis: Ustekinumab, Briakinumab, Tildrakizumab, Guselkumab, Secukinumab, Ixekizumab, and Brodalumab. J Cutan Med Surg. 2014;18(3):156–169. doi: https://doi.org/10.2310/7750.2013.13125.

36. Мурашкин Н.Н., Опрятин Л.А., Бридан-Ростовская А.С. и др. Результаты комбинированной патогенетической терапии при синдроме Нетертона: клинический случай // Вопросы современной педиатрии. — 2023. — Т. 22. — № 5. — С. 433–442. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v22i5.2621

37. Godsel LM, Roth-Carter QR, Koetsier JL, et al. Translational implications of Th17-skewed inflammation due to genetic deficiency of a cadherin stress sensor. J Clin Invest. 2022;132(3):e144363. doi: https://doi.org/10.1172/JCI144363

38. Hernández-Martín A, Kennedy-Batalla R, Cañedo E, et al. Imbalance in T-Helper 17 Cells and Targeted Therapy in an Infant with SAM-like Syndrome. N Engl J Med. 2019;381(22):2176–2178. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMc1908531

39. Cao Q, Hou J, Pan C, et al. Successful Treatment of SAM Syndrome With Secukinumab Monotherapy: A Case Report of a 16-Month-Old Infant. Dermatitis. 2024;35(4):400–402. doi: https://doi.org/10.1089/derm.2023.0222

40. Frommherz LH, Schempp CM, Has C. Secukinumab for the treatment of SAM syndrome associated with desmoglein-1 deficiency. Br J Dermatol. 2021;184(4):770–772. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.19684