Наследственная легочная гипертензия, ассоциированная с вариантами гена TBX4 у детей: первое в России описание четырех клинических случаев

Обоснование. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — тяжелая многофакторная полигенная группа легочно-сердечных заболеваний. Вероятной причиной наследственной ЛАГ, особенно при дебюте в детском возрасте, являются варианты гена TBX4. В России случаи ЛАГ, ассоциированные с патогенными вариантами гена TBX4 (ф актор транскрипции T-BOX 4), ранее не описаны.

Описание клинических случаев. В период с 2020 по 2025 г. в детском кардиологическом отделении НИКИ педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет) обследованы 66 детей с легочной гипертензией (ЛГ) неясной этиологии. У 43 методом полногеномного секвенирования выявлены патогенные варианты генов, ассоциированных с развитием ЛАГ, включая BMPR2, EIF2AK4, SOX17, SMAD9, ENG, GDF2, ALK1, KCNK3, а также 4 (9%) случая патогенных вариантов гена TBX4 (варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания, миссенс-мутация и структурный вариант — микроделеция 17q23.1q23.2). Все случаи сопровождались стойкой комбинацией признаков: 1) респираторные нарушения в неонатальном периоде с длительной кислородной поддержкой, в том числе с формированием кислородозависимости; 2) раннее присоединение ЛГ; 3) сердечно-сосудистые нарушения; 4) скелетные аномалии; 5) задержка психомоторного развития. В трех случаях отмечено сочетание паренхиматозного поражения легких и бронхообструктивного синдрома, у пациента с микроделецией — хронический бронхит. Динамическое наблюдение показало, что именно респираторные нарушения и сопутствующая дыхательная недостаточность определяют тяжесть течения заболевания. Присоединение ЛГ усугубляет клиническую картину и прогноз. Эффективность терапии легочными вазодилататорами при поражении легких ограниченна.

Заключение. Патогенные варианты гена TBX4 приводят к формированию фенотипа, выходящего за рамки клинических проявлений изолированной наследственной ЛАГ. Фенотип у больных с патогенными изменениями гена TBX4 можно рассматривать как синдром, проявляющийся аномалией развития / интерстициального поражения легких, манифестирующих дыхательными нарушениями в неонатальный период, пороками сердца, прекапиллярной формой ЛГ, скелетными аномалиями и нарушениями развития нервной системы. Такие больные нуждаются в лечении при участии междисциплинарной команды специалистов в специализированном медицинском центре для пациентов с ЛГ.

1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2023;61(1):2200879. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00879-2022

2. Миклашевич И.М., Горбачевский С.В. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия // Легочная гипертензия у детей: руководство. — М.: Актелион Фармасьютикалз; 2013. — С. 57–87.

3. Hansmann G, Koestenberger M, Alastalo TP, et al. 2019 updated consensus statement on the diagnosis and treatment of pediatric pulmonary hypertension: The European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network (EPPVDN), endorsed by AEPC, ESPR and ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019;38(9):879–901. doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.06.022

4. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801899. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01899-2018

5. Welch CL, Aldred MA, Balachandar S, et al. ClinGen PH VCEP; Chung WK; International Consortium for Genetic Studies in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH-ICON) at the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Defining the clinical validity of genes reported to cause pulmonary arterial hypertension. Genet Med. 2023;25(11):100925. doi: https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100925

6. Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, et al. Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension: a consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J. 2023;61(2):2201471. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01471-2022

7. Haarman MG, Kerstjens-Frederikse WS, Vissia-Kazemier TR, et al. The Genetic Epidemiology of Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension. J Pediatr. 2020;225:65–73.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.05.051

8. He Y, Li Q, Zhang C, et al. The genetic epidemiology and genotype-phenotype correlations among Chinese children with idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2025;26(1):231. doi: https://doi.org/10.1186/s12931-025-03249-y

9. Prapa M, Lago-Docampo M, Swietlik EM, et al. First Genotype-Phenotype Study in TBX4 Syndrome: Gain-of-Function Mutations Causative for Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206(12):1522–1533. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202203-0485OC

10. Karolak JA, Welch CL, Mosimann C, et al. Molecular Function and Contribution of TBX4 in Development and Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(7):855–864. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1039TR

11. Yi L, Zhou L, Shao B, et al. Multifaceted role of T-box transcription factor 4: From embryonic development to disease pathogenesis. Genes Dis. 2025;13(2):101811. doi: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101811

12. Kariminejad A, Szenker-Ravi E, Lekszas C, et al. Homozygous Null TBX4 Mutations Lead to Posterior Amelia with Pelvic and Pulmonary Hypoplasia. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1294–1301. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.10.013

13. Bongers EM, Duijf PH, van Beersum SE, et al. Mutations in the human TBX4 gene cause small patella syndrome. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1239–1248. doi: https://doi.org/10.1086/421331

14. Kerstjens-Frederikse WS, Bongers EM, Roofthooft MT, et al. TBX4 mutations (small patella syndrome) are associated with childhood-onset pulmonary arterial hypertension. J Med Genet. 2013;50(8):500–506. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101152

15. Nimmakayalu M, Major H, Sheffield V, et al. Microdeletion of 17q22q23.2 encompassing TBX2 and TBX4 in a patient with congenital microcephaly, thyroid duct cyst, sensorineural hearing loss, and pulmonary hypertension. Am J Med Genet A. 2011;155A:418–423. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33827

16. Karolak JA, Vincent M, Deutsch G, et al. Complex Compound Inheritance of Lethal Lung Developmental Disorders Due to Disruption of the TBX-FGF Pathway. Am J Hum Genet. 2019;104(2):213–228. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.12.010

17. Zhu N, Gonzaga-Jauregui C, Welch CL, et al. Exome Sequencing in Children With Pulmonary Arterial Hypertension Demonstrates Differences Compared With Adults. Circ Genom Precis Med. 2018;11(4):e001887. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.117.001887

18. Zhu N, Swietlik EM, Welch CL, et al Rare variant analysis of 4241 pulmonary arterial hypertension cases from an international consortium implicates FBLN2, PDGFD, and rare de novo variants in PAH. Genome Med. 2021;13(1):80. doi: https://doi.org/10.1186/s13073-021-00891-1

19. Galambos C, Mullen MP, Shieh JT, et al. Phenotype characterisation of TBX4 mutation and deletion carriers with neonatal and paediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;54(2):1801965. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.01965-2018

20. Szafranski P, Coban-Akdemir ZH, Rupps R, et al. Phenotypic expansion of TBX4 mutations to include acinar dysplasia of the lungs. Am J Med Genet A. 2016;170(9):2440–2444. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37822

21. Austin ED, Elliott CG. TBX4 syndrome: a systemic disease highlighted by pulmonary arterial hypertension in its most severe form. Eur Respir J. 2020;55(5):2000585. doi: https://doi.org/10.1183/13993003.00585-2020

22. Vanlerberghe C, Jourdain AS, Dieux A, et al. Small patella syndrome: New clinical and molecular insights into a consistent phenotype. Clin Genet. 2017;92(6):676–678. doi: https://doi.org/10.1111/cge.13103

23. Ballif BC, Theisen A, Rosenfeld JA, et al. Identification of a recurrent microdeletion at 17q23.1q23.2 flanked by segmental duplications associated with heart defects and limb abnormalities. Am J Hum Genet. 2010;86(3):454–461. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.01.038