Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное нарушением структуры гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR), характеризующееся тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом при отсутствии или неоптимальном лечении. Одобрение для клинического применения в 2012 г. в США препаратов патогенетической терапии — модуляторов белка CFTR (потенциатор и корректоры) снизило летальность, связанную с этим заболеванием. В статье представлен обзор исследований клинической эффективности и безопасности комбинированного препарата ивакафтор плюс лумакафтор (Ива/Лум) — первого лицензированного препарата — модулятора CFTR для пациентов-гомозигот по варианту F508del. Показано, что Ива/Лум повышает функцию легких, снижает количество обострений бронхолегочного процесса, в том числе требующих введения антибиотиков и госпитализации, частично восстанавливает экзокринную функцию поджелудочной железы, увеличивает массу тела и массо-ростовой индекс, повышает качество жизни, что позволяет говорить о его благоприятном влиянии на течение и прогноз муковисцидоза. Отмечено также, что раннее начало применения препарата (с двухлетнего возраста) положительно влияет на прогноз заболевания, увеличивая продолжительность жизни и улучшая ее качество.

Обоснование. Мукополисахаридоз, тип I (МПС I) — заболевание из группы лизосомных болезней накопления, возникающее вследствие мутаций в гене IDUA, что приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в органах и тканях. Поражение суставов при данном заболевании носит системный, прогрессирующий характер.

Цель исследования. В настоящее время актуальной, но нерешенной задачей является исследование влияния различных видов патогенетической терапии на состояние костно-суставной системы у пациентов с МПС I с тяжелыми и мягкими фенотипами с целью предотвращения дальнейшего прогрессирования патологии суставов.

Методы. В исследование были включены 46 пациентов с установленным диагнозом «мукополисахаридоз, тип I», из них 35 — с тяжелым фенотипом (синдром Гурлер) и 11 детей с мягким фенотипом (синдромы Гурлер–Шейе и Шейе). Пациентам проводилась оценка возраста начала клинических проявлений со стороны костно-суставной системы, состояния крупных и мелких суставов, наличия стеноза шейного отдела позвоночника в зависимости от проводимой терапии.

Результаты. Патология костно-суставной системы наблюдается у всех больных с МПС I — как с мягким, так и с тяжелым фенотипом. Контрактуры плечевых, локтевых, лучезапястных суставов и мелких суставов кисти выявлены у большинства пациентов с синдромом Гурлер независимо от проводимой терапии. Патология тазобедренных суставов встречалась у детей, получавших: ферментозаместительную терапию (ФЗТ) — в 46,7% случаев, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в сочетании с ФЗТ — в 34,4% случаев. У пациентов с синдромом Гурлер, находящихся на лечении ТГСК в сочетании с ФЗТ, стеноз шейного отдела встречался статистически значимо более редко (p = 0,018) по сравнению с пациентами, получавшими только ФЗТ. Пациенты с синдромом Гурлер, находящиеся на терапии ФЗТ, имели статистически значимо более низкие показатели роста, чем пациенты после ТГСК в сочетании с ФЗТ. У детей с мягким фенотипом наиболее часто встречалось поражение локтевых, лучезапястных, коленных суставов и мелких суставов кисти — в 90% случаев.

Заключение. Комбинированная терапия (ТГСК и ФЗТ) у пациентов с синдромом Гурлер снижает тяжелые проявления со стороны опорно-двигательного аппарата, включая детей, у которых выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.208C>T в гомозиготном состоянии.

Обоснование. Спинальная мышечная атрофия 5q (СМА 5q) — самое частое аутосомно-рецессивное наследственное нервно-мышечное заболевание, для диагностики которого используют молекулярно-генетические исследования, позволяющие подтвердить только СМА 5q. Клиническая картина и результаты параклинических исследований могут перекрываться с наследственными первично-мышечными заболеваниями, затрудняя диагностику и отдаляя применение патогенетического лечения при СМА 5q.

Описание клинического случая. Приведено клиническое описание 10 больных с СМА 5q в возрасте от 3 мес до 25 лет с разной степенью выраженности проксимального тетрапареза, атрофией скелетной мускулатуры и угнетением сухожильных рефлексов. У 3 больных в возрасте до 2 лет с миогенным паттерном при игольчатой электромиографии (иЭМГ) в латеральной мышце бедра и у 7 больных старше 2 лет с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) сыворотки крови ошибочно проводили поиск наследственных первично-мышечных заболеваний на протяжении периода от 1 мес до 12 лет. После медико-генетического консультирования на основании темпов течения заболевания и клинических признаков заподозрена и подтверждена СМА 5q.

Заключение. При вялом проксимальном тетрапарезе в сочетании с миогенным паттерном при иЭМГ у детей раннего возраста или в комбинации с повышением КФК при позднем дебюте на первой линии необходимо проводить дифференциальную диагностику с СМА 5q в связи с возможностью патогенетического лечения.

Обоснование. Применение высококалорийных смесей при муковисцидозе сопряжено с рисками негативного влияния на углеводный и липидный обмен. В этой связи представляет интерес изучение эффективности коррекции недостаточности питания и безопасности применения гиперкалорийного энтерального продукта с низким гликемическим индексом и содержанием 50% среднецепочечных триглицеридов.

Цель исследования — изучить эффективность коррекции недостаточности питания у детей с муковисцидозом с использованием лечебного гиперкалорийного продукта для энтерального питания.

Методы. В исследование включали пациентов в возрасте от 3 до 18 лет с недостаточностью питания (ИМТ < 50 перцентиля), которым была назначена лечебная гиперкалорийная смесь с целью коррекции недостаточности питания. Оценивали антропометрические показатели (рост, массу тела), состояние фактического питания, дозы панкреатина, функцию легких, показатели углеводного обмена и маркер холестаза (концентрация желчных кислот) исходно и через 1 мес использования смеси.

Результаты. Через 1 мес применения гиперкалорийной смеси масса тела (Ме) детей увеличилась с 24,5 (21,2; 38,7) до 25,3 кг (21,6; 39,7) (р = 0,001), рост (Ме) — с 133,5 (120,2; 146,5) до 136,5 см (123,0; 148,5) (р < 0,001). Перцентиль роста увеличился с 33 до 40, значения z-критерия — с –0,5 до –0,3 SD (р < 0,001). Не было отмечено увеличения ИМТ в динамике — в связи с тем, что рост детей опережал прибавку массы тела. Суточная энергетическая ценность питания увеличилась в среднем на 450 ккал, что составило 21,8% по отношению к физиологической потребности.

Заключение. Включение гиперкалорийной смеси в рацион питания детей с муковисцидозом в течение 1 мес значимо увеличивает показатели линейного роста и положительно влияет на общие показатели физического развития. Не отмечено негативного влияния смеси на показатели углеводного и липидного обмена.

Обоснование. Эффективность и безопасность онасемногена абепарвовека у больных со спинальной мышечной атрофией (СМА) продемонстрирована в нескольких клинических и наблюдательных исследованиях. Результаты генозаместительной терапии у российских пациентов с СМА остаются неизученными. Цель исследования — изучить безопасность и эффективность онасемногена абепарвовека у детей с СМА в реальной клинической практике.

Методы. В исследование включали пациентов с проксимальной СМА 5q, получивших онасемноген абепарвовек. Диагноз верифицирован по биаллельной делеции экзона 7 гена SMN1. Назначение генозаместительной терапии проводили на основании решения консилиума врачей-неврологов при отсутствии антител к аденоассоциированному вирусу 9-го серотипа. Безопасность терапии оценивали по клиническим и лабораторным данным в стационаре (в течение не менее 7 сут) и амбулаторно (не менее 60 сут). Эффективность оценивали по шкале СHOP INTEND и освоению новых моторных навыков через ≥6 мес после начала лечения.

Результаты. Результаты лечения изучены у 10 пациентов с СМА в возрасте 19 (15; 21) мес. В течение первой недели наблюдения у всех пациентов развилось не менее одного клинического события (гипертермия, рвота, вялость и/или жидкий стул), связанного с введением препарата. Повышение активности печеночных трансаминаз и моноцитоз зафиксированы у всех больных, тромбоцитопения — у 9, нейтропения — у 5, повышение концентрации тропонина I — у 3. В трех случаях потребовалось увеличить дозу перорального преднизолона до 2 мг/кг, в одном случае — дозу пульс-терапии дексаметазоном. Эффективность терапии через ≥ 6 мес по шкале СHOP INTEND отслежена у 2 больных (увеличение оценки на 32 и 19 баллов), освоение новых моторных навыков — у 8 пациентов (в 7 случаях отмечена положительная динамика).

Заключение. Препарат онасемноген абепарвовек относительно безопасен и достаточно эффективен при применении в реальной клинической практике.

Обоснование. Синдром Германского–Пудлака, тип 6 — редкое наследственное заболевание, обусловленное патогенными вариантами нуклеотидной последовательности, делециями, инсерциями в гене HPS6, кодирующем одноименный трансмембранный белок. Заболевание протекает с геморрагическим синдромом, признаками глазокожного альбинизма, в некоторых случаях — с воспалительными заболеваниями кишечника. В связи с редкостью синдрома клиническая картина заболевания, в том числе патология желудочно-кишечного тракта, изучена недостаточно.

Описание клинического случая. Представляем описание клинического случая пациента с синдромом Германского–Пудлака, тип 6, в сочетании с сосудистой мальформацией кишечника. У пациента с диагнозом «глазокожный альбинизм» с 4,5 лет отмечались рецидивирующие кишечные кровотечения, снижение концентрации гемоглобина до 45 г/л; количество тромбоцитов, их средний объем и распределение тромбоцитов по объему оставались в пределах референсных значений. Выявлено незначительное снижение содержания протромбина (по Квику) — до 68% (норма — 70–120%). При исследовании морфологии тромбоцитов выявлено снижение в них количества плотных гранул: менее 3 — 25% тромбоцитов, менее 6 — 64%. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки сосудистой мальформации восходящего отдела поперечной ободочной кишки, а именно значительные изменения диаметра (расширение) и формы сосудов кишечной стенки. При молекулярно-генетическом исследовании (NGS) выявлен нуклеотидный вариант с.1133T>G (p.Leu378Arg) в гомозиготном состоянии в гене HPS6. Этот же вариант в гомозиготном состоянии выявлен у младшей сестры пробанда, у которой также обнаружена сосудистая структура в стенке восходящего отдела поперечной ободочной кишки.

Заключение. Дифференциальная диагностика синдрома Германского–Пудлака, тип 6, проводится с другими типами этого синдрома, а также с синдромальными и несиндромальными формами глазокожного альбинизма. В связи с редкостью синдрома Германского–Пудлака молекулярногенетическое подтверждение диагноза целесообразно проводить с помощью методов массового параллельного секвенирования (NGS), в том числе секвенирования экзома.

Обоснование. Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI, синдром Марото–Лами) — редкое аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Патогенез МПС VI обусловлен дефицитом фермента арилсульфатазы B, вызванным нарушениями в структуре гена ARSB. Опубликовано лишь несколько клинических примеров болезни с описанием результатов ферментной заместительной терапии (ФЗТ), начатой в раннем возрасте.

Описание клинического случая. В возрасте 1,5 мес у ребенка заподозрена лизосомная болезнь накопления на основании данных микроскопического анализа мазков крови, в которых была обнаружена аномалия Альдера (зернистость и включения красно-фиолетового цвета в цитоплазме нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов). Диагноз был подтвержден в возрасте 3 мес: обнаружены повышенная концентрация гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, снижение активности арилсульфатазы В в пятнах высушенной крови и патогенный вариант c.943C>T (р.R315X) гена ARSB в гомозиготном состоянии. ФЗТ препаратом галсульфаза начата в возрасте 7 мес. Через 9 и 15 мес терапии отмечено снижение экскреции ГАГ с мочой до нормального уровня. Через 3 года непрерывной ФЗТ определены нормальные для возраста пациента рост и пропорции тела. Вместе с тем, отмечено прогрессирование множественного дизостоза и тугоподвижности суставов, а также поражение органа зрения.

Заключение. Раннее начало ФЗТ не может полностью остановить прогрессирование МПС VI, но позволяет снизить выраженность ряда симптомов болезни и повышает качество жизни пациента.

Пигментная ксеродерма — редкое генетическое заболевание, характеризующееся повышенной чувствительностью кожи к повреждающему действию ультрафиолетового (УФ) излучения. У большинства заболевших (до 75%) первые симптомы возникают в раннем возрасте. Характерно хроническое солнечное поражение кожи со стадийностью изменений и риском развития злокачественных опухолей, величина которого зависит от участвующего гена. Помимо изолированных кожных проявлений, описаны неврологические нарушения, включающие прогрессирующие когнитивные дисфункции, нейросенсорную тугоухость, атаксию, пирамидные и экстрапирамидные расстройства, арефлексию. Лечение больных с пигментной ксеродермой преимущественно симптоматическое и превентивное (защита от УФ-излучения). В настоящее время ведутся разработки таргетных лекарственных препаратов для репарации ДНК, повышения устойчивости клеток к воздействию УФ-излучения и профилактики таким образом возникновения онкологических заболеваний.

Мукополисахаридоз, тип II (МПС II, синдром Хантера) — это Х-сцепленное наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, распространенность которого составляет 3–7 случаев на 1 млн живорожденных мальчиков. МПС II возникает в результате дефицита фермента идуронат-2-сульфатазы вследствие патологических изменений в структуре гена IDS. Дефицит фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата в лизосомах. Последнее обусловливает поражение органов и систем организма с развитием клинической картины заболевания: появление грубых черт лица, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, снижение слуха вплоть до полной потери, патология сердечно-сосудистой и дыхательной систем, гепатоспленомегалия, аномалии опорно-двигательного аппарата, низкий рост, поражение центральной нервной системы. Ферментозаместительная терапия препаратом идурсульфаза, внедренная в клиническую практику 15 лет назад, значительно изменила качество жизни пациентов. Идурсульфаза является очищенной формой естественного лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы, полученной с использованием линии клеток человека. Поступление экзогенного фермента способствует катаболизму ГАГ в клетках. В статье приведен анализ результатов зарубежных и отечественных исследований эффективности и безопасности препарата, его влияния на выживаемость больных с МПС II.

Мукополисахаридоз, тип II (МПС II; синдром Хантера) — редкое наследственное заболевание, вызванное изменениями в структуре гена IDS и связанным с ними дефицитом лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). Основой лечения детей с МПС II является ферментозаместительная терапия (ФЗТ) с рекомбинантной человеческой I2S. Одной из основных проблем ФЗТ является развитие аллергических, в том числе тяжелых анафилактических, реакций на рекомбинантные ферменты. В статье рассмотрены особенности инфузионных реакций гиперчувствительности при ФЗТ, описаны патогенез, диагностические критерии и алгоритм лечения анафилаксии. Обоснована необходимость дальнейших исследований аллергических инфузионных реакций у детей при ФЗТ.

Версия на 27 декабря 2021 года